Luận án Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn chất curcumin nhằm cải thiện độ tan trong nước hướng ứng dụng trong dược phẩm

 µM). Hai dẫn chất này đều không gây độc tế bào, lượng tế bào còn lại sau thử 
nghiệm tương ứng là 100,05 và 102,99% với liều thử là 20 và 25 µg/ml . Điều này 
chứng tỏ, hai dẫn chất có hoạt tính kháng viêm tốt và hoạt tính này gây ức chế sinh 
NO với IC50 như Bảng 3.10 trên. 
Các dẫn chất PH8, PH14, PH15 đều thể hiện hoạt tính ức chế sinh NO tốt, tuy 
nhiên hoạt tính yếu hơn curcumin. 
Dẫn chất PH5, PH6, PH10 thể hiện hoạt tính ở mức trung bình. Kết quả trong 
phép thử ức chế NO của dẫn chất PH12, PH13 chưa thể hiện rõ hoạt tính là ở các 
nồng độ nghiên cứu. 
Bên cạnh đó, trong cùng mức nồng độ nghiên cứu, tỷ lệ phần trĕm tế bào còn sống 
sót trong thử nghiệm đối với các mẫu dẫn chất cao hơn so với curcumin, do đó, các 
dẫn chất ít gây độc tính lên tế bào hơn so với curcumin. Điều này chứng tỏ, các dẫn 
chất đều có độc tính thấp, độ an toàn so với tế bào thử nghiệm cao hơn curcumin. 
91 
3.1.9.3. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư 
Kết quả về hoạt tính gây độc tế bào ung thư trên các dòng tế bào ung thư gan 
HepG2, ung thư cổ tử cung Hela, tế bào ung thư vú MCF7, tế bào ung thư bạch cầu 
cấp K562 và tế bào ung thư bạch cầu ở người HL-60 của các dẫn chất được trình bày 
tại Bảng 3.11 dưới đây: 
Bảng 3.11. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các dẫn chất (µM) 
Dẫn chất IC50 (µM) Phụ lục Hela HepG2 K562 MCF7 HL-60 
Curcumin 74,19±7,03 43,00±3,69 19,36±3,85 36,19±3,80 - 139 
PH6 28,30±4,90 15,76±1,79 - 29,17±2,86 31,13±3,88 142 
PH7 28,19±4,29 39,72±3,83 65,59±4,86 55,66±2,39 - 139 
PH8 15,81±0,93 10,47±1,01 10,98±0,67 14,48±0,46 - 139 
PH9 15,20±1,81 14,36±1,37 14,40±1,40 14,73±1,19 - 139 
PH10 81,64±4,74 69,11±4,15 - 90,77±6,61 107,82±9,99 142 
PH11 26,14±3,98 36,82±3,55 60,80±4,51 51,60±2,21 - 144 
PH12 112,05±12,83 97,93±8,61 99,13±10,87 76,81±6,62 - 147 
PH14 33,18±3,67 30,36±2,66 - 46,13±5,03 32,56 ± 2,56 152 
PH15 73,67±2,36 69,69±1,50 - 80,54±1,64 62,13 ± 3,36 152 
Ellipticin 1,80 ± 0,15 1,90 ± 0,18 2,09 ± 0,16 1,85 ± 0,24 1,73 ± 0,16 139, 142 
144, 152 
Ghi chú: ″-″ không có dữ liệu 
Nhận xét: 
Các mẫu dẫn chất PH6, PH7, PH8, PH9, PH11, PH14 đều thể hiện hoạt tính gây 
độc tế bào trên các dòng tế bào thử nghiệm với các giá trị IC50 (µM) đều thấp hơn giá 
trị IC50 (µM) của curcumin tương ứng. Vì vậy, các dẫn chất này thể hiện hoạt tính 
gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư trên tốt hơn curcumin. Đặc biệt, dẫn chất 
PH8, PH9 thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư rất mạnh trên cả 4 dòng tế bào. 
PH8 và PH9 thể hiện tác dụng tương tự nhau trên dòng tế bào Hela và MCF7 với 
IC50 lần lượt là 15,81 và 15,2 µM trên dòng Hela; 14,48 và 14,73 µM trên dòng 
MCF7 giá trị này thấp hơn curcumin 5 lần và 2,5 lần. Còn trên dòng HepG2 và K562, 
PH8 thể hiện hoạt tính tốt hơn PH9. 
Dẫn chất PH11 thể hiện hoạt tính tốt hơn curcumin trên hai dòng tế bào là Hela và 
HepG2 với IC 50 lần lượt là 26,14 và 36,82 µM. Tuy nhiên, trên hai dòng tế bào còn 
lại là K562 và MCF7, PH11 lại thể hiện hoạt tính gây độc tế bào kém hơn curcumin. 
Mẫu dẫn chất PH10, PH12, PH15 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào yếu trên các 
dòng tế bào thử nghiệm. 
Chất đối chứng dương Ellipticin hoạt động ổn định trong thí nghiệm. 
92 
3.2. LỰA CHỌN, NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP 
DẪN CHẤT TIỀM NĔNG VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH SINH DƯỢC 
HỌC 
3.2.1. Lựa chọn dẫn chất tiềm nĕng 
3.2.1.1. Cơ sở thực nghiệm 
Những kết quả thực nghiệm về độ tan và hoạt tính in vitro ở trên là cĕn cứ để chúng 
tôi lựa chọn dẫn chất tiềm nĕng. Dẫn chất được lựa chọn trong luận án phải có độ tan 
cải thiện hơn so với curcumin và có hoạt tính triển vọng để nghiên cứu sâu hơn. 
Kết quả độ tan ở Bảng 3.8 đã chỉ ra, tất cả 14 dẫn chất (PH3 - PH16) đều thỏa 
mãn tiêu chí về độ tan. Về hoạt tính sinh học, để chọn được dẫn chất triển vọng, chúng 
tôi đã tập hợp các kết quả từ 3 bảng (Bảng 3.9 - 3.11), lựa chọn các dẫn chất có tác 
dụng tốt trên từng hoạt tính và so sánh với curcumin ban đầu. Từ đó đưa ra được một 
số hợp chất dự kiến chọn trong Bảng 3.12. 
Bảng 3.12. Kết quả so sánh hoạt tính sinh học các dẫn chất được lựa chọn (µM) 
Hoạt tính 
So sánh với curcumin (dựa trên IC50) 
PH6 PH8 PH9 PH11 PH14 
Chống oxy hóa Kém hơn 2,44 lần 
Kém hơn 
2,16 lần 
Kém hơn 
1,78 lần 
Kém hơn 
4,96 lần 
Không thể 
hiện hoạt 
tính 
Chống viêm Kém hơn 3,38 lần 
Kém hơn 
2,26 lần 
Tốt hơn 
1,32 lần 
Tốt hơn 
4,69 lần 
Kém hơn 
1,09 lần 
Gây 
độc tế 
bào 
ung 
thư 
Hela Mạnh hơn 2,62 lần 
Mạnh hơn 
4,69 lần 
Mạnh hơn 
4,88 lần 
Mạnh hơn 
2,84 lần 
Mạnh hơn 
2,24 lần 
HepG2 Mạnh hơn 2,73 lần 
Mạnh hơn 
4,11 lần 
Mạnh hơn 
3,00 lần 
Mạnh hơn 
1,17 lần 
Mạnh hơn 
1,42 lần 
K562 - Mạnh hơn 
1,76 lần 
Mạnh hơn 
1,34 lần 
Kém hơn 
3,1 lần - 
MCF7 Mạnh hơn 
1,24 lần 
Mạnh hơn 
2,50 lần 
Mạnh hơn 
2,46 lần 
Kém hơn 
1,43 lần 
Kém hơn 
1,28 lần 
Ghi chú: ″-″ không có dữ liệu 
Từ Bảng 3.12 nhận thấy trong số 5 dẫn chất dự kiến chọn, dẫn chất PH9 thể hiện 
hoạt tính chống oxy hóa mạnh hơn cả (tương đương với acid ascorbic). Về hoạt tính 
chống viêm, hai dẫn chất PH9, PH11 thể hiện hoạt tính mạnh hơn curcumin, tương 
ứng gấp 1,32 lần và 4,69 lần so với curcumin; ba dẫn chất còn lại đều yếu hơn 
curcumin. Đối với hoạt tính gây độc tế bào ung thư, PH8 và PH9 thể hiện tác dụng 
tương đương nhau và tốt hơn curcumin trên các dòng tế bào đã thử. Ba chất còn lại 
thể hiện hoạt tính kém hơn PH8 và PH9. 
93 
Như vậy, dẫn chất PH11 thể hiện hoạt tính chống viêm rất tốt, nhưng lại không 
thể hiện hoạt tính chống oxy hóa. Dẫn chất PH8, thể hiện hoạt tính gây độc tế bào 
ung thư tốt nhưng lại có hoạt tính chống viêm ở mức độ trung bình, và thấp hơn cả 
PH9 và curcumin. Từ đó chúng tôi kết luận dẫn chất PH9 là dẫn chất có triển vọng 
hơn cả (hoạt tính chống oxy hóa tốt nhất, có hoạt tính chống viêm mạnh gấp 1,3 lần 
curcumin và có hoạt tính gây độc mạnh trên tất cả các dòng ung thư). 
Đáng chú ý là, trong thực nghiệm tổng hợp các dẫn chất, phản ứng tạo PH9 thể 
hiện sự ổn định hơn so với PH8 và PH11. 
- Với dẫn chất PH8: có cấu trúc tương tự PH9, tuy nhiên tác nhân phản ứng là 
anhydrid glutaric kém hơn anhydrid succinic nên quá trình diễn ra phản ứng khó hơn. 
Chất PH8 mạch nhánh chứa acid có cấu trúc cồng kềnh, kém bền và dễ phân hủy hơn 
PH9 nên quá trình tinh chế lấy sản phẩm tinh khiết khó hơn. 
- Với dẫn chất PH11: Đây cũng là một dẫn chất có hoạt tính và độ tan tốt. Tuy 
nhiên, quy trình tổng hợp dẫn chất này khó, cần kiểm soát rất chặt chẽ các yếu tố về 
quy trình: nhiệt độ, lượng nước.... Khi nâng quy mô tổng hợp dẫn chất này từ 0,1g 
lên 1g sản phẩm thì quy trình không ổn định, dự đoán khả nĕng nâng cấp khó. Mặt 
khác, dẫn chất PH11 chứa nhóm phosphat là một acid nội phân tử mạnh, hợp chất 
kém bền, bị phân hủy mạnh sau một thời gian bảo quản (15 ngày tại 5 oC - thực tế 
quan sát trên sắc ký lớp mỏng). Do vậy, với dẫn chất này cần thời gian nghiên cứu và 
đánh giá thêm về quy trình tổng hợp. 
- Với dẫn chất PH9: Quy trình phản ứng ổn định, sản phẩm tạo thành bền hơn PH8 
nên quá trình tinh chế tách lấy sản phẩm tinh khiết thực hiện khả thi hơn bằng các kỹ 
thuật đơn giản, dễ thực hiện hơn. Bản thân sản phẩm PH9 (ester succinat) thu được 
cũng ổn định hơn trong suốt quá trình bảo quản. Đây cũng là yếu tố cần quan tâm khi 
nghiên cứu một hoạt chất hướng đến ứng dụng trong dược phẩm. 
Từ các phân tích thực nghiệm trên, chúng tôi lựa chọn PH9 là dẫn chất tiềm nĕng 
cho luận án để xây dựng quy trình tổng hợp và thực hiện các nghiên cứu sâu hơn. 
Việc lựa chọn này được chúng tôi xác nhận thêm bằng các nghiên cứu in silico 
(docking và đánh giá tính giống thuốc). 
3.2.1.2. Docking và đánh giá tính giống thuốc của dẫn chất PH9 
Cĕn cứ vào hai đích hướng tác dụng tốt của phân tử PH9 trên thực nghiệm là chống 
viêm và gây độc tế bào ung thư; hai cấu trúc protein được lựa chọn cho thử nghiệm 
docking gồm có COX-1 (PDB ID: 6Y3C) và MCF-7 (PDB ID: 4XO6). Kết quả 
docking PH9 trên protein COX-1 (PDB ID: 6Y3C) được trình bày tại Bảng 3.13 sau: 
94 
Bảng 3.13. Kết quả docking Maestro trên đích COX-1 (PDB ID: 6Y3C) 
Tên 
chất Tương tác 2D (2D Interaction) 
Điểm 
docking 
PH9 
-5,371 
6y3c_ 
aspirin 
(Điểm 
docking 
-6,191) 
6y3c_ 
ibuprofen 
(Điểm 
docking 
-6,292) 
Từ kết quả trên cho thấy, PH9 có nhiều trung tâm tương tác với đích COX-1 cho 
điểm số docking âm là -5,371, tương tự hai chất đối chiếu là aspirin và ibubrofen với 
điểm docking lần lượt là -6,191 và -6,292. 
Để tìm hiểu các tác động ban đầu của PH9 với đích ung thư MCF7. Con đường 
được lựa chọn trong nghiên cứu này, 3α-HSD3 (3α-hydroxysteroid dehydrogenase 
type 3) được biết đến có thể cản trở 5α-dihydrotestosteron, do đó sẽ làm tĕng sự phát 
95 
triển của các tế bào ung thư vú ở phụ nữ [185]. Kết quả docking Maestro trên đích 
MCF-7 (PDB ID 4XO6) được trình bày tại Bảng 3.14 sau: 
Bảng 3.14. Kết quả docking Maestro trên đích MCF-7 (PDB ID: 4XO6) 
Ký hiệu Tương tác 2D (2D Interaction) 
Liên 
kết 
hydro 
Điểm 
docking 
PH9 
ASN 
167 
TYR 
272 
ARG 
276 
SER 
217 
-9,130 
Ellipticin 
(chất so 
sánh) 
ASN 
167 
-7,740 
Chú thích: 
96 
Từ kết quả trên cho thấy, PH9 có nhiều trung tâm tương tác với đích MCF-7 cho 
điểm số docking âm lớn hơn chất đối chiếu là Ellipticin. Ngoài ra trong tương tác 
hydro giữa hợp chất với các phần gốc (phần dư) amino acid, PH9 và Ellipticin đều 
cùng tạo liên kết ASN 167. Điều này cho thấy vị trí ASN 167 có thể là cơ chế tác 
động chung gây ức chế protein đích trong điều trị ung thư MCF-7. Bên cạnh đó, các 
tương tác hydrophobic, pi-pi stacking của PH9 và ellipticin cũng có nhiều điểm tương 
đồng. 
 Dự đoán tính giống thuốc của dẫn chất PH9 
- Các chỉ số liên quan đến cấu trúc phân tử: 
Trọng lượng phân tử: Dẫn chất PH9 có trọng lượng phân tử là 512,51 g/mol. Trọng 
lượng phân tử của dẫn chất phù hợp với các hợp chất giống thuốc khi tham chiếu theo 
quy tắc Muegge (200 ≤ MW ≤ 600) [114]. 
Số trung tâm cho liên kết hydro: Trong phân tử PH9 có 2 trung tâm cho liên kết 
H, thỏa mãn tính giống thuốc theo quy tắc Lipinski (≤5) [94] và Muegge (≤5) [114]. 
Diện tích bề mặt phân cực của phân tử (TPSA): PH9 có TPSA = 145,66 thỏa mãn 
theo quy tắc Muegge TPSA≤150 [114]. 
Hệ số phân bố n-octanol/ nước: Dẫn chất PH9 có hệ số phân bố n-octanol/ nước 
theo SwissADME là XLOGP3 = 2,85 và MLOGP = 1,08 lần lượt đáp ứng tiêu chí 
của một hợp chất giống thuốc theo quy tắc Muegge (từ -2 đến 5) [114] và Lipinski 
(≤4,15) [94]. 
Độ tan trong nước: Theo dự đoán bằng công cụ SwissADME (độ tan theo ESOL 
5,16*10-2 (mg/mL)) thì PH9 đều thuộc nhóm chất tan nhẹ trong nước, phù hợp cho 
tính chất giống thuốc theo quy tắc tham chiếu [41]. 
- Một số tính chất dược động học: 
 Dựa trên công cụ dự đoán SwissADME, PH9 có khả nĕng hấp thu thụ động qua 
ống tiêu hóa, tuy nhiên mức độ dự đoán ở mức thấp; có khả nĕng là chất ức chế các 
enzym liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc như: Enzym CYP2C9; CYP2C19; 
CYP2D6; và không ức chế enzym CYP1A2; CYP3A4. 
- Về điểm sinh khả dụng: 
PH9 có sinh khả dụng tốt theo đường uống với điểm sinh khả dụng là 0,56 (theo 
SwissADME). 
Kết quả đánh giá tính giống thuốc cho thấy, PH9 có nhiều đặc tính tuân theo các 
quy tắc được sử dụng phổ biến hiện nay. 
97 
Như vậy, kết quả phân tích thực nghiệm Mục 3.2.1.1 và kết quả đánh giá in silico 
(Mục 3.2.1.2) chỉ ra dẫn chất PH9 là dẫn chất tiềm nĕng trong khuôn khổ luận án. 
Dẫn chất này sẽ được thực hiện các nghiên cứu sâu hơn về xây dựng quy trình tổng 
hợp, từ đó đánh giá đặc tính lý hóa, sinh dược học, hoạt tính in vivo và độc tính cấp, 
tạo tiền đề cho các nghiên cứu sau này hướng đến ứng dụng trong dược phẩm. 
PH9 là một dẫn chất mới hoàn toàn, chưa từng được công bố trong các tài liệu 
tham khảo trước đó. Để tổng hợp dẫn chất PH9 có thể đi từ curcumin qua hai giai 
đoạn: 
- Hydroxyethyl hóa curcumin tạo PH6 bằng một số tác nhân như: cloroethanol, 
bromoethanol, ethylen oxyd... 
- Succinyl hóa PH6 tạo PH9 bằng anhydrid succinic hoặc dạng succinyl clorid. 
Do đó, để xây dựng được quy trình tổng hợp PH9, chúng tôi thực hiện hai nội 
dung: nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp dẫn chất trung gian PH6 từ curcumin, 
sau đó nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp PH9 từ PH6. 
3.2.2. Xây dựng quy trình tổng hợp dẫn chất mono-O-(2-hydroxyethyl)-
curcumin (PH6) 
3.2.2.1. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp PH6 ở quy mô 
phòng thí nghiệm 
a, Khảo sát tác nhân hydroxylethyl hóa 
Phản ứng alkyl hóa tổng hợp PH6 từ curcumin được thực hiện theo phương pháp 
của tác giả Changtam [33], được mô tả trong Mục 3.1.3.1. Trong phản ứng này, tác 
giả sử dụng tác nhân alkyl hóa là 2-bromoethanol. Ngoài tác nhân theo tham khảo, 
chúng tôi khảo sát thêm tác nhân 2-cloroethanol do 2-cloroethanol sẵn có, giá thành 
thấp hơn nhiều so với 2-bromoethanol. 
Phản ứng được thực hiện như sau: 0,50 g (1,36 mmol; 1 eq) curcumin; 0,40 g (2,89 
mmol) kali carbonat khan và 40 mL aceton (đã làm khan bằng kali carbonat khan) 
trong bình cầu hai cổ dung tích 250 mL trong 30 phút. Sau đó thêm từng giọt 0,46 
mL (6,86 mmol; 5,0 eq) tác nhân 2-cloroethanol vào bình cầu trong quá trình hồi lưu 
hỗn hợp. Theo dõi hỗn hợp phản ứng bằng SKLM với hệ dung môi n-hexan : ethyl 
acetat (3,0 : 7,0). Sau khi phản ứng kết thúc (12 giờ), để nguội khối phản ứng, lọc qua 
giấy lọc để loại các muối của kali. Cất chân không loại aceton ra khỏi khối phản ứng. 
Thêm 2 lần methanol, mỗi lần 10 mL để kéo bớt lượng tác nhân 2-cloroethanol còn 
dư. Phần chất còn lại trong bình cầu được hòa tan hoàn toàn trong 15 mL aceton. Sử 
dụng sắc ký cột để tách lấy sản phẩm tương tự như với tác nhân 2-bromoethanol. Kết 
98 
quả thu được 0,13 g tinh thể hình kim màu vàng cam PH6 (hiệu suất 23,2 %); SKLM: 
Rf = 0,66 (cloroform : methanol = 9,0 : 1,0, v/v); nhiệt độ nóng chảy: 157,0–158,8 
°C. 
Như vậy, qua việc thực hiện nghiên cứu tổng hợp PH6 từ curcumin với hai tác 
nhân 2-cloroethanol và 2-bromoethanol nhận thấy: Sử dụng tác nhân 2-bromoethanol 
cho hiệu suất phản ứng cao hơn (37,4%), phản ứng xảy ra nhanh hơn (6h) so với tác 
nhân 2-cloroethanol (23,2% và 12h). Do vậy, chúng tôi lựa chọn tác nhân 2-
bromoethanol để tổng hợp PH6 cho những thí nghiệm khảo sát về sau (Quy trình 
phản ứng thực hiện theo Mục 3.1.3.1 ở trên). 
Sau khi phản ứng alkyl hóa curcumin với tác nhân 2-bromoethanol kết thúc, sắc 
ký thu được ngoài 1 vết sản phẩm, còn có vết curcumin nguyên liệu và 1 vết tạp khác, 
có thể là dialkyl hóa, do vậy, quá trình tinh chế rất quan trọng, ảnh hưởng nhiều tới 
hiệu suất phản ứng và chất lượng sản phẩm. 
b, Khảo sát phương pháp tinh chế sản phẩm 
- Tinh chế sản phẩm bằng phương pháp sắc ký cột theo phương pháp của tác giả C. 
Changtam và cộng sự [33]: 
Để nguội khối phản ứng, lọc loại các muối của kali. Cất chân không loại hết 
aceton. Hòa tan phần còn lại trong bình cầu với 100 mL dicloromethan rồi chuyển 
vào bình chiết dung tích 500 mL. Rửa pha hữu cơ bằng nước đến pH trung tính để 
loại hoàn toàn các muối của kali và một phần tác nhân dư. Làm khan pha hữu cơ bằng 
natri sulfat khan qua đêm. Lọc qua giấy lọc để loại chất làm khan. 
Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột. Gộp các phân đoạn sản phẩm, cất thu hồi 
toàn bộ dung môi và thu sản phẩm, thu được 0,84 g bột vô định hình màu vàng cam 
PH6, hiệu suất 37,4 %, nhiệt độ nóng chảy: 158,8-159,7 °C. 
Nhận xét: Phương pháp tinh chế này thu được hiệu suất cao, tuy nhiên lượng 
dung môi chạy sắc ký sử dụng nhiều, chi phí lớn, khó triển khai trên quy mô lớn khi 
nâng cấp quy mô. 
Mặt khác, phân tử curcumin chứa 2 nhóm -OH phenol rất dễ tan trong kiềm, tạp 
dialkyl hóa dễ tan trong dung môi hữu cơ, nên có thể sử dụng phương pháp chiết để 
loại các tạp này. 
- Tinh chế sản phẩm bằng phương pháp chiết: 
Sau khi phản ứng kết thúc, để nguội khối phản ứng, lọc loại các muối của kali. 
Cất chân không loại hết aceton. Hòa tan phần còn lại trong bình cầu với 100 mL 
dicloromethan rồi chuyển vào bình chiết dung tích 500 mL. Rửa pha hữu cơ bằng 
99 
nước đến pH trung tính để loại hoàn toàn các muối của kali và một phần tác nhân dư, 
thu lấy pha hữu cơ. 
Thêm 30 mL nước cất vào bình chiết, kiềm hóa bằng NaOH với pH pha nước 
~ 12-13, chiết lấy pha nước kiềm 3 lần, gộp pha nước. Rửa lại pha nước với 
dicloromethan 3 lần, mỗi lần khoảng 15 mL. Acid hóa pha nước bằng acid hydrocloric 
1M về pH 10, chiết 2 lần bằng dicloromethan (mỗi lần 100 mL). Gộp pha hữu cơ, rửa 
bằng nước đến pH trung tính. Làm khan pha hữu cơ bằng natri sulfat qua đêm, lọc loại 
chất làm khan. Cất loại dung môi. Kết tinh lại trong methanol thu tinh thể. Sấy sản phẩm 
ở 60 °C trong 2 giờ, cân, thu được 0,76 g bột vô định hình màu vàng cam PH6, hiệu 
suất 33,94 %, nhiệt độ nóng chảy: 158,5–159,8 °C. 
Nhận xét: Hiệu suất thu được sản phẩm PH6 thấp hơn khi xử lý bằng phương pháp 
sắc ký cột, nhưng phương pháp tinh chế này có ưu điểm quy trình dễ thao tác, tiết kiệm 
thời gian, lượng dung môi hữu cơ sử dụng nhỏ hơn. 
Vì vậy, tinh chế sản phẩm bằng phương pháp chiết được lựa chọn để tiếp tục khảo 
sát các yếu tố tiếp theo ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng: thời gian phản ứng, tỷ lệ mol, 
dung môi, nhiệt độ phản ứng, từ đó tìm ra các thông số tốt nhất cho quy trình phản 
ứng và nâng quy mô tổng hợp lên quy mô lớn hơn. 
c, Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng 
Để khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất phản ứng: Tiến hành 
phản ứng theo Mục 3.1.3.1, sử dụng K2CO3 làm base, tỷ lệ mol 2-bromoethanol : 
curcumin = 2 : 1 và phản ứng ở 55 °C, tinh chế bằng phương pháp chiết; kết quả thu 
được trình bày ở Bảng 3.15 dưới đây: 
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng tạo PH6 
STT Thời gian phản ứng (giờ) KL SP (g) H % 
1 5 0,61 27,24 
2 6 0,76 33,94 
3 7 0,72 32,15 
4 8 0,68 30,37 
 Nhận xét: Ban đầu, khi tĕng dần thời gian phản ứng thì hiệu suất phản ứng tĕng 
lên. Từ 27,24 % sau 5 giờ lên tới 33,94 % sau 6 giờ. Tuy nhiên, khi tĕng tiếp thời 
gian phản ứng thì hiệu suất tạo PH6 giảm. Vì vậy, thời gian phản ứng 6 giờ cho hiệu 
suất tạo sản phẩm monoalkyl cao nhất là 33,94 %. 
100 
d, Khảo sát ảnh hưởng của tỷ mol các chất tham gia phản ứng đến hiệu suất 
phản ứng 
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng đến hiệu suất 
phản ứng: Tiến hành phản ứng theo Mục 3.1.3.1, sử dụng K2CO3 làm base, thời gian 
phản ứng 6 giờ, ở nhiệt độ 55 °C và tinh chế bằng phương pháp chiết; kết quả thu 
được trình bày ở Bảng 3.16 dưới đây: 
Bảng 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol các chất tham gia phản 
ứng tới phản ứng tạo PH6 
STT 
Tỷ lệ 2-
bromoethanol 
: curcumin 
Vết các thành phần trên SKLM KL SP (g) H % 
1 0,5 : 1 Vết Cur rất đậm, vết PH6 mờ nhạt 0,24 10,72 
2 1,0 : 1 Vết Cur đậm, vết PH6 mờ 0,52 23,22 
3 1,5 : 1 Vết Cur đậm, vết PH6 đậm hơn 0,60 26,79 
4 2,0 : 1 Vết Cur ít đậm, vết PH6 đậm 0,76 33,94 
5 2,5 : 1 Vết Cur ít đậm, vết PH6 đậm, vết 
sản phẩm phụ dialkyl đậm 0,64 28,58 
Nhận xét: Kết quả cho thấy, hiệu suất phản ứng tĕng dần khi tĕng tỷ lệ mol tác 
nhân 2-bromoethanol so với curcumin. Tuy nhiên, khi tĕng tiếp tác nhân thì bắt đầu 
sản phẩm dialkyl được tạo ra nhiều hơn. Vì vậy, chúng tôi lựa tỷ lệ mol tốt nhất cho 
phản ứng là 2-bromoethanol : curcumin = 2,0 : 1. 
e, Khảo sát ảnh hưởng của dung môi và nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 
Để khảo sát ảnh hưởng của dung môi và nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng: Tiến 
hành phản ứng theo Mục 3.1.3.1, sử dụng K2CO3 làm base, tỷ lệ mol 2-bromoethanol 
: curcumin = 2 : 1 trong thời gian 6 giờ, tinh chế bằng phương pháp chiết; kết quả thu 
được trình bày ở Bảng 3.17 dưới đây: 
Bảng 3.17. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi tới hiệu suất phản ứng 
STT Dung môi Nhiệt độ (°C) KL SP (g) H % 
1 Aceton 55 0,76 33,94 
2 4-methyl-2-pentanon 117 0,51 22,78 
3 Butan-2-on 80 0,49 21,88 
4 Acetonitril 80 0,18 8,04 
Nhận xét: Kết quả trên cho thấy, h