Luận án Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

± 1,9 
69,0 
± 2,9 
80,1 
± 3,3 
87,5 
± 4,1 
94,9 
± 3,8 
 Nhận xét: Viên tối ƣu có kết quả thử hòa tan đạt yêu cầu đƣa ra cho viên 
nghiên cứu, có đồ thị giải phóng tƣơng tự viên efexor XR, hệ số f2 = 64,2. 
 Kết quả phân tích động học giải phóng từ viên tối ƣu nhƣ trong bảng 3.31. 
Mô hình động học 
giải phóng 
Giá trị 
AIC 
R
2 
Bậc 0 56,9 0,7655 
Bậc 1 40,1 0,9716 
Higuchi 48,8 0,9265 
Weibull 34,1 0,9932 
Hixson - Crowell 40,4 0,9778 
Korsmeyer - Peppas 38,0 0,9882 
 Nhận xét: Kết quả trong bảng 3.28 cho thấy, mô hình Weibull mô tả tốt nhất 
quá trình GPDC từ viên nghiên cứu. Phần trăm giải phóng dƣợc chất phụ thuộc vào 
thời gian, phƣơng trình Weibull, 
 (%), thời gian tiềm tàng giải 
phóng khoảng 1 giờ. 
 Trong khoảng thời gian từ 0 đến 4 giờ tốc độ giải phóng dƣợc chất từ viên 
nghiên cứu là thấp hơn viên đối chiếu. Điều này là phù hợp do viên nghiên cứu cần 
0
20
40
60
80
100
120
0 4 8 12 16 20 24
Viên tối ưu 
Efexor XR
%
 D
ƣ
ợ
c 
ch
ất
 g
iả
i 
p
h
ó
n
g
Thời gian (giờ) 
Bảng 3. 31. Kết quả phân tích dữ liệu hòa 
tan của viên venlafaxin GPKD tự tạo lỗ xốp 
Hình 3. 23. Đồ thị GPDC viên tối ƣu và 
viên đối chiếu (n=12) 
 90 
có thời gian để nƣớc thấm qua màng bán thấm vào trong viên, hòa tan dƣợc chất và 
các tá dƣợc, đồng thời cũng cần thời gian để các chất tạo lỗ xốp trên màng bao hòa 
tan, tạo ra các kênh khuếch tán giải phóng dƣợc chất ra ngoài môi trƣờng. 
3.3.3.4. Đánh giá một số đặc tính viên venlafaxin giải phóng kéo dài tự tạo lỗ xốp 
a. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao trước và sau khi thử độ hòa tan 
Tiến hành quan sát bề mặt màng bao trƣớc và sau khi thử độ hòa tan theo 
phƣơng pháp nhƣ mô tả trong mục 2.2.3.2. Kết quả đƣợc trình bày trong hình 2.24. 
Nhận xét: Qua hình 3.24 cho thấy, bề mặt màng bao không có các vi lỗ xốp ở 
thời điểm trƣớc giải phóng, nhƣng sau giải phóng trên bề mặt màng bao xuất hiện 
hệ thống vi lỗ xốp giúp cho dƣợc chất giải phóng ra môi trƣờng hòa tan. 
b. Ảnh hưởng của tốc độ quay thiết bị hòa tan tới khả năng giải phóng dược chất 
Tiến hành thử độ hòa tan của viên nghiên cứu trong môi trƣờng nƣớc, tốc độ 
quay của thiết bị là 50; 100 và 150 vòng/phút. Kết quả thử độ hòa tan dƣợc đƣa ra 
trong hình 3.25, bảng PL2.7. 
Hình 3. 25. Đồ thị GPDC từ viên có tốc độ quay khác nhau 
0
20
40
60
80
100
120
0 4 8 12 16 20 24
Tốc độ 50 v/p 
Tốc độ 100 v/p 
Tốc độ 150 v/p 
Thời gian (giờ) 
%
 D
ƣ
ợ
c 
ch
ất
 g
iả
i 
p
h
ó
n
g
Hình 3. 24. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao trƣớc (a) và sau khi thử độ hòa tan (b) 
a b 
 91 
Nhận xét: Từ kết quả thử độ hòa tan, phân tích ANOVA một yếu tố cho thấy 
tốc độ GPDC khi thay đổi tốc độ quay của thiết bị thử độ hòa tan khác nhau không 
có ý nghĩa thống kê tại mức ý nghĩa α = 0,05, Ftn = 0,001 ≤ Fcrit = 3,885. Nhƣ vậy 
tốc độ quay của thiết bị thử độ hòa tan không ảnh hƣởng tới phần trăm GPDC và 
phù hợp với viên giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu. 
c. Ảnh hưởng của môi trường pH khác nhau tới phần trăm giải phóng dược chất 
Để đánh giá ảnh hƣởng của môi trƣờng pH khác nhau lên tốc độ GPDC, tiến 
hành thử độ hòa tan trong các môi trƣờng nƣớc, môi trƣờng pH 1,2; trƣờng pH 4,5 
và môi trƣờng pH 6,8. Kết quả đƣợc đƣa ra trong hình 3.26, bảng PL2.8. 
Hình 3. 26. Đồ thị GPDC từ các môi trƣờng pH khác nhau (n=6) 
Nhận xét: Từ kết quả thử độ hòa tan, phân tích ANOVA một yếu tố cho thấy 
tốc độ GPDC khác nhau không có ý nghĩa thống kê từ các môi trƣờng thử độ hòa 
tan có pH khác nhau, với mức ý nghĩa α = 0,05, Ftn = 0,012 < Fcrit = 3,239. 
d. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan có áp suất thẩm thấu khác nhau tới tốc độ 
giải phóng dược chất 
 Để đánh giá ảnh hƣởng của áp suất thẩm thấu của môi trƣờng hòa tan lên tốc 
độ GPDC, viên có GPDC theo cơ chế thẩm thấu hay không, tiến hành thử độ hòa 
tan của viên nghiên cứu trong các môi trƣờng có nồng độ natri clorid khác nhau để 
tạo ra áp suất thẩm thấu môi trƣờng khác nhau. Các môi trƣờng thử cụ thể: Nƣớc, 
dung dịch natri clorid 1% tƣơng ứng 343 mOsmol/kg; dung dịch natri clorid 2,5% 
tƣơng ứng 828 mOsmol/kg và môi trƣờng natri clorid 5% tƣơng ứng 1660 
mOsmol/kg. Kết quả thử độ hòa tan đƣợc trình bày trong hình 3.27, bảng PL2.9. 
0
20
40
60
80
100
120
0 4 8 12 16 20 24
pH 1.2
pH 4.5
pH 6.8
Nƣớc 
Thời gian (giờ) 
%
 D
ƣ
ợ
c 
ch
ất
 g
iả
i 
p
h
ó
n
g
 92 
Hình 3. 27. Đồ thị GPDC từ các môi trƣờng hòa tan có nồng độ chất tạo 
áp suất thẩm thấu khác nhau (n=6) 
Nhận xét: Kết quả thử độ hòa tan cho thấy, tốc độ giải phóng dƣợc chất tỷ lệ 
nghịch với nồng độ chất tạo áp suất thẩm thấu trong môi trƣờng hòa tan, nồng độ áp 
suất thẩm thấu trong môi trƣờng càng cao thì tốc độ GPDC càng giảm và ngƣợc lại. 
 Nhƣ vậy tốc độ GPDC từ viên nghiên cứu không bị ảnh hƣởng bởi pH môi 
trƣờng hòa tan, tốc độ quay của thiết bị mà chỉ phụ thuộc vào nồng độ chất tạo áp 
suất thẩm thấu của môi trƣờng hòa tan do đó viên nghiên cứu giải phóng dƣợc chất 
theo cơ thẩm thấu. 
3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN 
NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 5.000 VIÊN/LÔ 
Để bào chế viên venlafaxin GPKD dạng bơm thẩm thấu quy ƣớc phải sử 
dụng khoan laser để tạo miệng giải phóng nên có những hạn chế nhƣ giá thành và 
chi phí bảo dƣỡng máy khoan laser tƣơng đối lớn, thời gian sản xuất dài, dẫn đến 
tăng chi phí sản xuất, khó khăn hơn trong nâng cấp quy mô so với viên thẩm thấu tự 
tạo lỗ xốp. Vì vậy, đề tài lựa chọn mẫu viên venlafaxin GPKD dạng thẩm thấu tự 
tạo lỗ xốp để nâng cấp quy mô. 
3.4.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 
3.4.1.1. Thay đổi thiết bị sử dụng bào chế ở quy mô 5.000 viên/lô so với quy mô 
phòng thí nghiệm 
 Thay đổi thiết bị sử dụng trong bào chế ở quy mô 5.000 viên/lô so với quy 
mô phòng thí nghiệm nhƣ chỉ ra trong bảng 3.32. 
0
20
40
60
80
100
120
0 4 8 12 16 20 24
Nƣớc 
NaCl 1% (343mOsmol/kg)
NaCl 2,5% (828mOsmol/kg)
NaCl 5% (1660mOsmol/kg)
Thời gian (giờ) 
%
 D
ƣ
ợ
c 
ch
ất
 g
iả
i 
p
h
ó
n
g
 93 
Bảng 3. 32.Thiết bị sử dụng ở quy mô 5.000 viên/lô so với quy mô phòng thí nghiệm 
Giai đoạn Quy mô PTN Quy mô 5.000 viên/lô 
Trộn bột kép Chày cối, túi trộn 
Máy nhào trộn và tạo hạt 
cao tốc GHL – 10 
Nhào ẩm Chày cối 
Máy nhào trộn và tạo hạt 
cao tốc GHL – 10 
Xát hạt Xát bằng tay Thiết bị xát hạt lắc 
Trộn tá dƣợc trơn Túi trộn Thiết bị trộn lập phƣơng 
Dập viên 
Máy dập viên tâm sai 
KORSCH 
Máy dập viên quay tròn 
mini 8 chày 
Bao viên Thiết bị bao truyền thống 
Thiết bị bao cải tiến 
Vangaurd 
Do có sự khác nhau về cỡ lô, dẫn đến phải thay đổi các thiết bị bào chế cho 
phù hợp. Vì vậy tại mỗi giai đoạn bào chế, cần thiết phải tiến hành khảo sát lại các 
thông số phù hợp với từng thiết bị của mỗi giai đoạn. 
3.4.1.2. Công thức bào chế 
Công thức bào chế cho 1 viên venlafaxin dạng tự tạo lỗ xốp và công thức cho 01 lô 
 5.000 viên đƣợc trình bày trong bảng 3.33. 
Bảng 3. 33. Công thức 5.000 viên/lô 
Thành phần 
Công thức cho 1 
viên 
Công thức cho 1 lô 
5.000 viên 
Giai đoạn bào chế viên nhân 
VH 86,10 mg 430,50 g 
Lactose 75,00 mg 375,00 g 
Avicel PH 101 75,00 mg 375,00 g 
Manitol 50,00 mg 250,00 g 
Natri clorid 10,00 mg 50,00 g 
PVP- K30 10,00 mg 50,00 g 
Ethanol 96% * 0,10 ml 500,00 ml 
Talc 2,00 mg 10,00 g 
Magnesi stearat 2,00 mg 10,00 g 
Giai đoạn bao kiểm soát giải phóng 
Celulose acetat 12,48 mg 62,40 g 
 94 
Thành phần 
Công thức cho 1 
viên 
Công thức cho 1 lô 
5.000 viên 
PEG 400 1,53 mg 7,65 g 
Tween 80 0,15 mg 0,75 g 
Aceton-ethanol (8:2) 0,31 ml 1,55 L 
Phần trăm khối lƣợng tăng 3,8% 
Ghi chú: (*) bay hơi trong quá trình bào chế 
3.4.1.3. Nguyên liệu dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 
quy mô 5.000 viên/lô 
Các nguyên liệu dùng trong bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô 5.000 
viên/lô nhƣ đƣợc trình bày trong bảng 3.34. 
Bảng 3. 34. Nguyên liệu dùng trong bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô 5.000 viên/lô 
TT Tên dƣợc chất/tá dƣợc Nguồn gốc Tiêu chuẩn Vai trò 
1 Venlafaxin hydroclorid Ấn Độ BP 2018 Dƣợc chất 
2 Natri clorid Trung Quốc USP 40 Tá dƣợc thẩm thấu 
3 Manitol Pháp USP 40 Tá dƣợc thẩm thấu 
4 Lactose Trung Quốc USP 40 Tá dƣợc thẩm 
thấu/độn 
5 Avicel PH 101 Trung Quốc USP 40 Tá dƣợc độn 
6 Magnesi stearat Pháp USP 40 Tá dƣợc trơn 
7 Talc Trung Quốc USP 40 Tá dƣợc trơn 
8 PVP K 30 Trung Quốc USP 40 Tá dƣợc dính 
9 Cellulose acetat Hàn Quốc USP 40 Tá dƣợc tạo màng 
bán thấm 
10 Polyetylen glycol 400 Malaysia USP 40 Chất hóa dẻo/tạo 
lỗ xốp 
11 Tween 80 Tây Ban Nha USP 40 Chất hóa dẻo 
12 Ethanol 96% Việt Nam DĐVN V Dung môi 
13 Aceton Tây Ban Nha USP 40 Dung môi 
- Phân bố kích thƣớc tiểu phân của nguyên liệu dƣợc chất: dƣợc chất thuộc dạng bột 
mịn, 100% bột dƣợc chất qua rây có kích thƣớc mắt rây 0,18 mm. 
- Chuẩn bị nguyên liệu: Dƣợc chất, các tá dƣợc trong bào chế viên nhân, trừ tá dƣợc 
trơn, đƣợc rây qua rây 0,25 mm; tá dƣợc trơn (magnesi stearat, talc) rây qua rây 
0,18 mm. 
 95 
3.4.1.4. Tóm tắt quy trình bào chế 
 Sơ đồ quy trình bào chế đƣợc trình bày nhƣ trong hình 3.28. 
Hình 3. 28. Sơ đồ bào chế viên venlafaxin GPKD quy mô 5 000 viên/lô 
 Để ổn định, sử dụng điều hòa, máy hút ẩm để duy trì nhiệt độ môi trƣờng 
trong khoảng từ 20oC – 30oC, độ ẩm nhỏ hơn 75% RH trong suốt quá trình bào chế. 
Máy dập viên quay tròn 
8 chày, chày lõm 10 
mm, 6-8 kP 
Thiết bị trộn lập phƣơng 
ERWEKA 
Thiết bị bao cải tiến 
Vangaurd VGB-1E 
Thiết bị xát hạt lắc 
ERWEKA 
Tủ sấy tĩnh (60oC, 2 giờ) 
Rây Magnesi stearat, 
Talc (0,180 mm) 
Máy nhào trộn và tạo hạt 
cao tốc GHL-10 
Máy nhào trộn và tạo hạt 
cao tốc GHL-10 
PVPK30/ethanol 96
0
Sấy hạt 
Trộn bột kép 
Rây venlafaxin, lactose, Avicel, 
manitol, natri clorid qua rây 0,25 mm 
Nhào ẩm 
Xát hạt 
Sửa hạt (rây 1,0 mm) 
Trộn hoàn tất 
Dập viên 
Bao viên 
Đóng gói 
 96 
3.4.2. Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình bào chế 
 Nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế đƣợc trình bày trong bảng 
3.35. 
Bảng 3. 35. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế 
Giai đoạn 
trọng yếu 
Nguy cơ dự 
kiến 
Khả năng Biện pháp khắc phục 
Xảy ra 
Ảnh 
hƣởng 
Phát 
hiện 
Trộn bột 
kép 
Hàm lƣợng 
dƣợc chất 
không đồng 
đều 
Ít Lớn Khó Kiểm soát thời gian trộn, tốc 
độ trộn 
- Thẩm định độ phân tán 
hàm lƣợng 
- Thẩm định kích thƣớc tiểu 
phân 
Nhào ẩm Hàm lƣợng 
dƣợc chất 
không đều 
Ít Lớn Khó Kiểm soát thời gian, tốc độ 
trộn. 
- Kiểm soát lƣợng tá dƣợc 
dính 
- Kiểm soát tốc độ cho tá 
dƣợc dính 
Thể chất không 
đồng nhất 
Ít Vừa Dễ 
Sấy khô Độ ẩm không 
đạt 
Ít Lớn Dễ Kiểm soát thời gian sấy, 
nhiệt độ sấy. 
Kiểm soát độ ổn định hoạt 
chất 
- Thẩm định độ ẩm hạt 
Độ ổn định DC 
bị ảnh hƣởng 
Ít Lớn Khó 
Trộn hoàn 
tất 
Hàm lƣợng 
dƣợc chất 
không đồng 
đều 
Ít Lớn Khó Kiểm soát thời gian, tốc độ 
trộn, lƣợng bột đƣa vào 
- Thẩm định độ phân tán 
hàm lƣợng 
- Thẩm định độ trơn chảy 
của cốm 
Độ trơn chảy 
thay đổi 
Ít Vừa Khó 
Dập viên Khối lƣợng 
viên không 
đồng đều 
Ít Lớn Dễ Kiểm soát tốc độ dập 
- Thẩm định độ đồng đều 
khối lƣợng. 
- Thẩm định độ mài mòn. 
- Thẩm định lực gây vỡ viên 
Độ mài mòn 
viên không đạt 
Ít Ít Dễ 
 97 
Lực gây vỡ 
viên không đạt 
Ít Ít Dễ - Thẩm định độ hòa tan 
Độ hòa tan 
dƣợc chất 
không đạt 
 Lớn Khó 
Bao màng 
bán thấm 
Màng bao 
không đạt 
Ít Lớn Khó Kiểm soát tốc độ phun dịch, 
áp suất phun, nhiệt độ khí 
vào, kiểm soát hình thức 
viên 
- Thẩm định độ đồng đều 
khối lƣợng 
- Thẩm định độ hòa tan 
Độ hòa tan 
dƣợc chất 
không đạt 
Ít Lớn Khó 
3.4.2.2. Các thông số thẩm định và kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 
 Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu đƣợc trình bày trong bảng 3.36. 
Bảng 3. 36. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định 
Giai 
đoạn 
Lƣợng mẫu Thông số thẩm 
định 
Yêu cầu Phƣơng pháp 
đánh giá 
Trộn 
khô* 
1g/mẫu/vị trí × 7 vị trí (theo 
sơ đồ) × 3 thời điểm (10, 15, 
20 phút) 
Độ phân tán hàm 
lƣợng 
RSD ≤ 2% Theo mục 2.2.3 
Trộn 
hoàn 
tất* 
1g/mẫu/vị trí × 7 vị trí (theo 
sơ đồ) × 3 thời điểm (3, 5, 7 
phút 
Độ phân tán hàm 
lƣợng 
RSD ≤ 2% Theo mục 2.2.3 
100 g/mẫu/thời điểm x 3 vị 
trí (trên-dƣới-giữa) x 3 thời 
điểm/mẻ (3, 5, 7 phút) 
Độ trơn chảy, tỷ 
trọng 
Theo khảo sát Theo mục 2.2.3 
Dập 
viên 
20 viên/thời điểm (trong suốt 
quá trình dập viên, cứ 15 
phút lấy 1 lần, lấy 8 thời 
điểm) 
Hình thức viên, 
đồng đều khối 
lƣợng 
Viên màu 
trắng, cạnh và 
thành viên 
lành lặn 
KLTB ≤±5% 
Quan sát 
Theo mục 2.2.3 
10 viên/thời điểm (trong suốt 
quá trình dập viên, lấy ở thời 
điểm đầu, giữa, cuối) 
Lực gây vỡ viên 6-8 kP Theo mục 2.2.3 
7 g viên (ngẫu nhiên) khi kết 
thúc quá trình dập viên 
Độ mài mòn ≤ 1% Theo mục 2.2.2 
 98 
Giai 
đoạn 
Lƣợng mẫu Thông số thẩm 
định 
Yêu cầu Phƣơng pháp 
đánh giá 
20 viên ngẫu nhiên khi kết 
thúc quá trình dập viên 
Hàm lƣợng RSD ≤ 5% Theo mục 2.2.2 
 6 viên ngẫu nhiên sau khi kết 
thúc quá trình dập viên 
Độ hòa tan Theo khảo sát Theo mục 2.2.2 
Bao 
màng 
bán 
thấm 
20 viên ngẫu nhiên ở cuối 
giai đoạn bao 
Hình thức viên 
Độ đồng đều khối 
lƣợng, hàm lƣợng 
dƣợc chất 
Viên bao bóng, 
sáng, lành lặn. 
Theo khảo sát 
Quan sát 
Theo mục 2.2.2 
6 viên ngẫu nhiên khi kết 
thúc quá trình bao viên 
Độ hòa tan Theo khảo sát Theo mục 2.2.2 
* Do quy mô bào chế nhỏ, đề tài tiến hành lấy mẫu tại 7 vị trí để đánh giá độ phân 
tán hàm lượng thay vì 10 vị trí. 
3.4.2.3. Kết quả thẩm định từng giai đoạn 
Tiến hành bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài quy mô 5.000 viên/lô, 
tiến hành 03 lô theo quy trình mô tả ở mục 2.2.2.2. Kết quả thẩm định đƣợc trình 
bày nhƣ sau: 
a. Thẩm định giai đoạn trộn bột kép 
Cân và rây dƣợc chất venlafaxin, các tá dƣợc gồm Avicel PH 101, lactose, 
manitol, natri clorid qua rây 0,25 mm, sau đó chuyển khối bột vào thiết bị nhào trộn 
và tạo hạt cao tốc GHL- 10. 
Vận hành thiết bị ở các tốc độ khác nhau, nhận thấy ở tốc độ cánh trộn là 
10Hz, cánh cắt là 15Hz khối bột đƣợc nhào trộn tốt nhất. Do vậy lựa chọn tốc độ 
nhào trộn của máy là: tốc độ cánh trộn 10Hz, tốc độ cánh cắt 15Hz và chỉ tiến hành 
khảo sát thời gian nhào trộn. 
Sau các khoảng thời gian là 10 phút, 15 phút, 20 phút lấy mẫu theo sơ đồ lấy 
mẫu hình 3.30 với số mẫu n = 7, khối lƣợng 1 g/mẫu đem đi định lƣợng bằng 
phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại. 
Sơ đồ lấy mẫu bột trên máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc đƣợc trình bày trong 
hình 3.29. 
 99 
Tiến hành xác định hàm lƣợng dƣợc chất trong các mẫu để đánh giá độ phân 
tán đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong khối bột kép. Kết quả xác định hàm lƣợng 
dƣợc chất trong các mẫu đƣợc trình bày trong Bảng 3.37. 
Bảng 3. 37. Kết quả đánh giá độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong quá trình trộn bột 
kép của các lô 
Vị trí lấy mẫu 
Hàm lƣợng VH (%) 
Lô 1 Lô 2 Lô 3 
10 phút 15 phút 20 phút 15 phút 15 phút 
1 97,97 98,01 98,35 98,10 99,99 
2 98,60 97,97 99,29 98,72 102,11 
3 97,55 100,73 99,17 101,88 97,90 
4 94,37 98,49 98,80 97,53 98,43 
5 97,65 99,21 98,64 98,96 100,38 
6 100,06 102,41 99,98 99,47 99,72 
7 100,75 101,48 101,81 99,70 97,19 
Hàm lƣợng TB (%) 98,14 99,76 99,43 99,18 99,39 
SD 2,06 1,79 1,17 1,41 1,68 
RSD (%) 2,10 1,79 1,18 1,42 1,69 
Có thể thấy thời gian nhào trộn 10 phút chƣa đủ để khối bột đạt chỉ tiêu về 
độ phân tán đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất (RSD > 2%). Nhào trộn bột kép trong 
những khoảng thời gian dài hơn giúp dƣợc chất đƣợc phân tán đồng đều hơn trong 
khối bột kép (RSD ≤ 2%). Để tiết kiệm thời gian, chọn thời gian trộn bột kép là 15 
phút với tốc độ cánh trộn lả 10Hz, tốc độ cánh cắt là 15Hz trong điều kiện không 
thổi khí trên thiết bị nhào trộn và tạo hạt cao tốc GHL- 10. 
Hình 3. 29. Sơ đồ lấy mẫu bột trên máy nhào trộn và tạo hạt cao tốc 
 100 
Tiến hành bào chế lô 02 và 03 theo các thông số đã lựa chọn nhƣ lô 01 và 
đánh giá chỉ tiêu độ phân tán đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong khối bột kép. 
Kết quả đánh giá độ phân tán đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất của lô 2 và lô 3 nhƣ 
trình bày trong bảng 3.37, bảng PL2.10, kết quả cho thấy RSD đều nhỏ hơn 2%, độ 
phân tán hàm lƣợng dƣợc chất là tƣơng tự nhau giữa các lô, giá trị P > 0,05. 
Dựa vào kết quả đánh giá độ phân tán đồng đều hàm lƣợng của cả 3 lô trong 
quá trình trộn bột kép, có thể thấy nhào trộn bột kép ở tốc độ cánh trộn là 10Hz, tốc 
độ cánh cắt là 15Hz trong thời gian 15 phút có thể đảm bảo chỉ tiêu độ phân tán 
đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất trong khối bột kép. 
b. Thẩm định giai đoạn nhào ẩm 
Giai đoạn nhào ẩm đƣợc thực hiện trên thiết bị nhào trộn và tạo hạt cao tốc 
GHL- 10. Qua khảo sát, tốc độ nhào ẩm trên máy đƣợc chọn là: tốc độ cánh trộn 
10Hz, cánh cắt 15Hz. 
Dung dịch TDD có độ nhớt khá cao, sử dụng với lƣợng lớn nên khó phối hợp 
hết trong một lần. Nhận thấy tốc độ phối hợp TDD ảnh hƣởng đến hiệu suất tạo hạt, 
do đó tiến hành đánh giá ảnh hƣởng của yếu tố này. 
Do PVP K30 tan tốt trong ethanol nên khi nâng cấp quy mô bào chế lên 
5.000 viên/lô, giữ nguyên lƣợng PVP K30 sử dụng trong công thức và giảm lƣợng 
ethanol 96% từ 500 ml xuống còn 400 ml để đảm bảo khả năng nhào ẩm tốt và giúp 
khối bột không bị quá ẩm. 
TDD đƣợc phối hợp từ 2 đến 4 lần với thể tích đều nhau giữa các lần phối 
hợp. Khoảng cách giữa các lần phối hợp là 5 phút. Sau khi phối hợp hết toàn bộ 
lƣợng TDD, tiếp tục vận hành thiết bị thêm 5 phút. 
Kết quả khảo sát cho thấy việc phối hợp TDD thành 3 lần và thời gian nhào 
trộn giữa các lần 5 phút là phù hợp, khối bột ẩm thu đƣợc có độ dính thích hợp, 
đồng nhất. 
Khi thời gian nhào ẩm tăng lên, bột có xu hƣớng rời rạc thành các tiểu phân 
nhỏ. Điều này có thể là do khi tăng thời gian nhào, dƣới tác động của cánh trộn và 
cánh cắt ở tốc độ cao, dung môi ethanol 96 % bay hơi nhiều, làm giảm khả năng kết 
dính của tá dƣợc dính PVP K30 và tạo ra nhiều bột mịn, đồng thời cũng làm cho 
khối bột khô và có thể gây khó khăn cho giai đoạn xát hạt sau đó. 
Từ kết quả trên, cách phối hợp TDD đƣợc chọn nhƣ sau: chia làm 3 lần, mỗi 
lần phối hợp cách nhau 5 phút, tổng thời gian nhào ẩm là 15 phút. 
 101 
c. Thẩm định giai đoạn xát hạt 
Tiến hành trên máy xát hạt lắc, lựa chọn cỡ rây là 1 mm, khảo sát ảnh hƣởng 
của tốc độ xát hạt (tốc độ đầu máy ERWEKA) đến chất lƣợng hạt. Kết quả khảo sát 
sơ bộ cho thấy, xát hạt ở tốc độ 120 vòng/phút, hạt tạo ra có kích thƣớc, dính dạng 
đồng đều, hạt chắc, ít bột mịn, dạng sợi, vì vậy lựa chọn tốc độ xát hạt là 120 
vòng/phút. Máy có công suất lớn và thời gian xát hạt ngắn, 15- 20 phút/lô, tiết kiệm 
đƣợc thời gian. Việc giảm tốc độ cánh xát có thể dẫn tới kéo dài thời gian xát hạt và 
có thể làm cho khối bột bị khô do dung môi cồn bay hơi nhanh. 
d. Thẩm định giai đoạn sấy hạt, sửa hạt 
Khối hạt sau khi tạo thành đƣợc chuyển sang khay inox, đem sấy trong tủ sấy 
tĩnh ở 60oC đến khi đạt đƣợc độ ẩm từ 2 đến 3%. 
Tiến hành khảo sát thời gian sấy: lấy mẫu tại 5 điển trên khay inox để xác 
định độ ẩm, các điểm lấy mẫu nhƣ trong hình PL 2.1, lấy mẫu tại các thời điểm 90 
phút, 105 phút và 120 phút. Khảo sát thời gian sấy đƣợc thể hiện trong Bảng 3.38. 
Bảng 3. 38. Độ ẩm tại các điểm thời gian lấy mẫu khác nhau 
Thời gian sấy (phút) 90 105 120 
Độ ẩm (%) 5,06 3,54 2,25 
Kết quả trong bảng 3.38 cho thấy, sấy mẫu với thời gian 120 phút, khối bột 
đạt độ ẩm trong khảo từ 2 đến 3 %, nhƣ vậy lựa chọn thời gian sấy khô hạt là 120 
phút. Kết quả đánh giá độ ẩm sau khi sấy của lô 2 và lô 3, ở 60oC trong 2 giờ lần 
lƣợt là 2,14 % và 2,32 % đều nằm trong giới hạn yêu cầu từ 2- 3%. 
Sau khi sấy hạt, sửa hạt qua rây có kích thƣớc mắt rây 1 mm. 
e. Thẩm định giai đoạn trộn tá dược trơn 
 Độ phân tán hàm lượng dược chất 
Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn đƣợc thực hiện trên thiết bị trộn lập phƣơng gắn 
với đầu máy ERWEKA. Do thể tích c