Luận án Nghiên cứu bào chế viên Nifedipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

ợc chất củaviên nifedipin thẩm thấu với tỷ lệ natri cloridkhác nhau
Thành phần (mg)
CT10
CT11
CT12
CT13
CT14
Nifedipin
30
30
30
30
30
PEO N10
125,1
106,1
87,1
68,1
49,1
Lactose
28,5
28,5
28,5
28,5
28,5
Natri clorid
0
19
38
57
76
Magnesi stearat 
1,9
1,9
1,9
1,9
1,9
PVP K30
4,5
4,5
4,5
4,5
4,5

Hình 3.7. Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhautrong lớp dược chất viên bào chế và viên đối chiếu (n=6)
	Kết quả ở hình 3.7 cho thấy: các mẫu viên CT10, CT13, CT14 có tốc độ giải phóng cũng như phần trăm giải phóng ở thời điểm 24 giờ rất thấp (CT10: 69,72%; CT13: 61,00%; CT14: 12,14 %) so với viên đối chiếu. Mẫu viên CT12 cho tốc độ giải phóng cao hơn, phần trăm giải phóng ở 24 giờ là 86,29%, tuy nhiên Tlag khá cao (7,5 giờ). Trong khi đó, mẫu viên CT11 có tốc độ giải phóng cao, phần trăm giải phóng tại thời điểm 24giờ là 80,09 % và khoảng giải phóng theo động học bậc không khá dài, hơn nữa còn có hệ số f2 so với viên Adalat LA là cao nhất (f2=52)(Phụ lục 3). Qua đó lựa chọn hàm lượng natri clorid cho lớp DC là 10% tương ứng với mẫu viên CT11 cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.1.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược thẩm thấu trong lớp đẩy đến giải phóng thuốc
Việc sử dụng lượng TD thẩm thấu (natri clorid) khác nhau trong lớp đẩy ảnh hưởng đến khả năng thấm hút nước vào trong viên, khả năng trương nở của polymer và khả năng tạo áp lực đẩy NIF qua lỗ giải phóng ra khỏi viên.Hàm lượng natri clorid trong lớp đẩy được khảo sát với tỷ lệ thay đổi trong khoảng 10 - 60% (KL/KL). Lớp DC được giữ cố định với các thành phần: NIF 30 mg, PEO N10 106,1 mg, lactose 28,5 mg, natri clorid 19 mg, magnesi stearat 1,9 mg, PVP K30 4,5 mg. Màng bao cố định với tỷ lệ 12% (KL/KL) so với viên nhân. Đường kính miệng giải phóng là 0,8mm. Các thành phần lớp đẩy như trong bảng 3.13. Viên được thử hòa tan theo phương pháp ghi trong mục 2.2.4.3. Kết quả được trình bày ở hình 3.8.
Bảng 3.13.Công thức lớp đẩy của viên nifedipinthẩm thấu với tỷ lệ natri clorid khác nhau
Thành phần (mg)
CT15
CT16
CT17
CT18
CT19
CT20
PEO 303
93,85
82,85
71,85
60,85
49,85
38,85
Natri clorid
11
22
33
44
55
66
Magnesi stearat
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
1,1
Oxid sắt đỏ
0,55
0,55
0,55
0,55
0,55
0,55
PVP K30
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5
3,5

Hình 3.8. Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhautrong lớp đẩy viên bào chế và viên đối chiếu (n=6)
	Kết quả ở hình 3.8 cho thấy: mẫu viên CT18 vàCT19, CT20 giải phóng theo động học bậc 0 lần lượt từ 6 giờ và 8 giờ đến tận 24 giờ, nhưng tốc độ giải phóng và phần trăm giải phóng quá thấp ( 72,35; 70,09; 51,09% tại 24h). Trong khi đó, mẫu viên CT17 có tốc độ giải phóng cao nhất, duy trì được tốc độ giải phóng hằng định đến tận 24 giờ, có giá trị f2(Phụ lục 3) so với viên đối chiếu Adalat LA lớn hơn các mẫu viên còn lại nên được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao thẩm thấu
3.3.2.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo đến tốc độ giải phóng thuốc
	Tiến hành cố định tỷ lệ màng bao là 12% (KL/KL) so với viên nhân. Thay đổi tỷ lệ chất hóa dẻo PEG 4000 so với khối lượng CA là 5% (CT17), 10% (CT21), 20% (CT22) và 30% (CT23) (Bảng 3.14). Tỷ lệ khối lượng và các thành phần viên nhân như CT17. Đường kính miệng giải phóng là 0,8 mm. Viên được thử hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.4.3. Kết quả được trình bày ở hình 3.9.
Bảng 3.14.Công thức màng bao viên với các tỷ lệchất hóa dẻo so với khối lượng celulose acetat khác nhau (n=6)
Công thức màng bao
CT17
CT21
CT22
CT23
Cellulose acetat (g)
10,80
10,80
10,80
10,80
PEG 4000 (g)
0,54 
1,08 
2,16 
3,24 
Aceton (mL)
300
300
300
300
Nước tinh khiết (mL)
10
10
20 
30 

Hình 3.9. Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ các viên bao có các tỷ lệ chất hóa dẻo PEG 4000 khác nhau (n=6)
	Kết quả ở hình 3.9 cho thấy:mẫu viên CT17 với tỷ lệ PEG/CA là 5% có Tlag là 4 giờ, hệ sốf2là 54,30 so với viên đối chiếu. Mẫu viên CT21 có tỷ lệ PEG/CA là 10% có Tlaggiảm đi đáng kể - Tlag là 3 giờ, đồ thị gần trùng khớp với viên đối chiếu, hệ số f2 lên tới 69,91(Phụ lục 3). Mẫu viên CT22, CT23 với tỷ lệ PEG/CA lần lượt là 20% và 30%, giải phóng với tốc độ quá nhanh, Tlag dưới 1 giờ, đến 4 giờ và 8 giờ quá trình giải phóng đã gần như xảy ra hoàn toàn, với hệ số f2lần lượt chỉ đạt 21,25 và 15,91(Phụ lục 3).Kết quả chứng minh: tỷ lệ PEG trong công thức màng bao ảnh hưởng lớn đến quá trình giải phóng DC từ viên NIF thẩm thấu. Tốc độ giải phóng tỷ lệ thuận với tỷ lệ PEG. Tỷ lệ PEG càng cao thì thời gian tiềm tàng Tlag càng ngắn.Từ những kết quả nghiên cứu trên, lựa chọn tỷ lệ chất hóa dẻo PEG so với khối lượng CA là 10% tương ứng vớimẫu viên CT21 cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.2.2. Ảnh hưởng của độ dày màng bao bán thấm đến tốc độ giải phóng thuốc
	Để đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao bán thấm đến tốc độ giải phóng NIF, tiến hành khảo sát độ dày màng bán thấm với KLMB so với viên nhân là 6%, 8%, 10%, 12%, tương ứng với các mẫu viên CT24, CT25, CT26, CT21. Công thức màng bao như ở bảng 3.15. Đường kính miệng giải phóng là 0,8 mm.Viên được thử hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.4.3. Kết quả được trình bày ở hình 3.10. 
Bảng 3.15.Công thức màng bao viên với tỷ lệ chất hóa dẻo so với khối lượng celulose acetatlà 10%
Công thức màng bao
Cellulose acetat (g)
10,80
PEG 4000 (g)
1,08
Aceton (mL)
300
Nước tinh khiết (mL)
10

Hình 3.10. Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ các mẫu viên có độ dày màng bao
khác nhau (n=6)
Kết quả ở hình 3.10 cho thấy: độ dày màng bao có ảnh hưởng lớn đến quá trình giải phóng DC từ viên NIF GPKD theo cơ bơm thẩm thấu kéo – đẩy. Khi tăng KLMB từ 6 – 10%, tương ứng với các mẫu viên CT24, CT25, CT26 thì tốc độ giải phóng NIF từ các mẫu viên giảm dần, Tlagrất thấp khoảng 1 giờ, thời gian đạt điểm bão hòa nồng độ là khoảng 12 – 14 giờ đối với cả 3 mẫu viên. Khi tăng KLMBlên 12%, tương ứng với mẫu viên CT21 cho thấy tốc độ giải phóng NIF giảm xuống một chút so với các mẫu viên CT24, CT25, CT26nhưng thời gian đạt điểm bão hòa kéo dài hơn (khoảng 20 giờ) 3 công thức trên. Tlagcủa mẫu viên CT21cũng được kéo dài lên khoảng 2 – 3 giờ. Tốc độ giải phóng này là khá phù hợp với viên đối chiếu với giá trị f2 = 69,91(Phụ lục 3). Trong khi giá trị f2 của 3 mẫu viênCT24, CT25, CT26chỉ đạt được khoảng 20 – 31(Phụ lục 3). Như vậy, tốc độ giải phóng NIF từ viên GPKD cơ chế bơm thẩm thấu kéo-đẩy tỷ lệ nghịch với KLMB và khi KLMB tăng thì Tlag càng kéo dài, làm chậm tốc độ giải phóng thuốc. Do đó, lựa chọn KLMB12% so với viên nhân cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng thuốc
	Để đánh giá ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến khả năng giải phóng DC từ viên thẩm thấu, tiến hành bào chế các mẫu viên CT27, CT28, CT29 có cùng độ dày màng bao là 10% và CT30, CT21, CT31 có độ dày màng bao là 12%. Các mẫu viên này có đường kính miệng giải phóng thay đổi trên mỗi loại màng bao lần lượt là 0,6 mm, 0,8 mm, 1 mm; có thành phần viên nhân và thành phần màng bao như mẫu viên CT21. Viên được thử hòa tan theo phương pháp ghi ở mục 2.2.4.3.Kết quả được trình bày ở hình 3.11	
Hình 3.11. Tỷ lệ % nifedipin giải phóng từ các mẫu viên có độ dày màng bao 10%, 12% và có đường kính miệng giải phóng khác nhau (n=6)
Kết quả ở hình 3.11cho thấy: đối với các mẫu viên CT27, CT28, CT29 có cùng độ dày màng bao là 10%, cho tốc độ giải phóng và phần trăm giải phóng ở 24 giờ khá cao. Tốc độ giải phóng có xu thế tăng dần theo thứ tự CT27 > CT28 > CT29, tỷ lệ thuận với sự tăng lên của kích thước lỗ giải phóng. Xét về Tlag, thì cả 3 mẫu viên có Tlagít thay đổi và khá ngắn (khoảng 1,5 – 2 giờ). Điều này là phù hợp do thời gian thấm nước chủ yếu phụ thuộc vào bề dày và thành phần màng bao.Ngược lại, đối với các mẫu viên có cùng độ dày màng bao 12% (CT30, CT21, CT31), tốc độ giải phóng là thấp hơn các mẫu viên có độ dày màng bao 10% khi so sánh trên cùng kích thước lỗ giải phóng. Tuy nhiên, với cùng độ dày màng bao là 12% thì tốc độ giải phóng của các mẫu viên vẫn có xu hướng tăng dần theo sự tăng lên của kích thước lỗ giải phóng và Tlag của các mẫu viên này cũng ít có sự thay đổi và có xu thế dài hơn một chút so với các mẫu viên có độ dày màng bao 10%. Trong các mẫu viên thì mẫu viên CT21 với độ dày màng bao 12% và kích thước lỗ giải phóng 0,8 mm chokhoảng giải phóng theo động học bậc 0 dài (20 giờ) và có tốc độ, tỷ lệ % NIF giải phóng tại 24 giờ là khá tương đồng với viên đối chiếu, với hệ số f2 là 69,91(Phụ lục 3), lớn hơn so với các mẫu viên còn lại. Do đó, nhận thấy mẫu viên CT21 với kích thước lỗ giải phóng 0,8 mm là phù hợp nhất và được lựa chọn.
	Từ kết quả nghiên cứu và đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau thuộc về công thức viên đến sự giải phóng thuốc in vitro của viên thẩm thấu, công thức viên NIF 2 lớp GPKD dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy được lựa chọn như sau:
-Lớp DC (công thức 1 viên):



Nifedipin
30mg 
PEO N10
106,10 mg 
Lactose
28,50 mg 
Natri clorid
19mg 
Magnesi stearat 
1,90 mg 
PVP K30
4,50 mg
- Lớp đẩy (công thức 1 viên):


PEO 303
71,85mg 
Natri clorid
33mg 
Magnesi stearat 
1,10 mg 
Oxid sắt đỏ 
0,55mg 
PVP K30
3,50 mg
-Công thức dịch bao (công thức cho 330 viên):

Celulose acetat
10,80 g 
PEG 4000
1,08g 
Aceton 
300 mL
Nước tinh khiết
10 mL
- KLMB so với viên nhân: 12%
- Kích thước miệng giải phóng DC: 0,80 mm
3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN NIFEDIPINDẠNG BƠM THẨM THẤU KÉO – ĐẨY QUY MÔ 2000 VIÊN/MẺ
3.4.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén nifedipin 30mg dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ
3.4.1.1. Công thức
Công thức bào chế viên NIF 30mg dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy cho một mẻ 2000 viên có thành phần như sau:
Bảng 3.16. Công thức cho mẻ 2000 viên
Tên các đơn vị 
của viên
Thành phần 
(đơn vị)
Số lượng
Viên nhân
Lớp 
dược chất

Nifedipin (g)
60
PEO N10 (g)
212,20
Lactose (g)
57
Natri clorid (g)
38
Magnesi stearat (g) 
3,80
PVP K30 (g)
9
Lớp đẩy

PEO 303 (g)
143,70
Natri clorid (g) 
66
Magnesi stearat (g) 
2,20
Oxid sắt đỏ (g) 
1,10
PVP K30 (g)
7
Bao màng bán thấm
Celulose (g)
68,57
PEG 4000 (g)
3,43
Aceton (mL)
1905
Nước tinh khiết (mL)
63
KLMB tăng lên so với viên nhân: 12%
Kích thước miệng giải phóng: 0,80 mm
3.4.1.2. Tóm tắt quy trình bào chế
Quy trình bào chế gồm các giai đoạn chính: 
Giai đoạn chuẩn bị nguyên liệu: NIF được nghiền trong cối, rây qua rây có kích thước lỗ rây 180 mm. Các tá dược khác cho qua rây 500 mm (Xay nghiền nếu cần).
	Giai đoạn trộn bột kép: 
- Lớp dược chất: cân các nguyên liệu NIF, PEO N10, lactose, natri clorid, tiến hành trộn trong cối theo nguyên tắc đồng lượng trong 30 phút. Trộn lactose với natri clorid; trộn hỗn hợp lactose và natri clorid với NIF; cuối cùng trộn hỗn hợp lactose, natri clorid, NIF với PEO N10. Sau đó, trộn bằng máy trộn lập phương với đầu máy KALWEKA, tốc độ hộp trộn 82 vòng/phút trong 15 phút. Cuối cùng, trộn bằng máy trộn chữ Z với đầu máy KALWEKA, tốc độ cánh trộn 134 vòng/phút trong 20 phút.
- Lớp đẩy: cân các nguyên liệu PEO 303, natri clorid, oxid sắt đỏ, tiến hành trộn trong cối theo nguyên tắc đồng lượng trong 30 phút. Trộn oxid sắt đỏ với 1 phần natri clorid; trộn hỗn hợp oxid sắt đỏ và 1 phần natri clorid với lượng natri clorid còn lại; trộn hỗn hợp oxid sắt đỏ và natri clorid với ½ lượng PEO 303; cuối cùng trộn với lượng PEO 303 còn lại. Sau đó, trộn bằng máy trộn lập phương với đầu máy KALWEKA, tốc độ hộp trộn 82 vòng/phút trong 15 phút. Cuối cùng, trộn bằng máy trộn chữ Z với đầu máy KALWEKA, tốc độ cánh trộn 134 vòng/phút trong 10 phút.
	Giai đoạn nhào ẩm: nhào ẩm với dung dịch PVP K30 5% trong ethanol. Thực hiện trên máy trộn chữ Z ERWEKA với đầu máy KALWEKA, tốc độ cánh trộn là 124 vòng/phút trong thời gian 10 phút.
	Giai đoạn xát hạt: tiến hành xát hạt qua rây 800mm. Thiết bị xát hạt ERWEKA đầu máy KALWEKA với tốc độ 105 vòng/phút.
	Giai đoạn sấy và sửa hạt: sấy khô cốm ở nhiệt độ 50 ± 50C trong 30 phút đến độ ẩm 2 - 3%. Thực hiện trên thiết bị sấy tĩnh Memmert của Đức. Sửa hạt qua rây có kích thước mắt rây 800mm.
	Giai đoạn trộn hoàn tất: trộn cốm khô với TD trơn magnesi stearat. Thực hiện trên thiết bị trộn lập phương với đầu máy KALWEKA cố định tốc độ hộp trộn 82 vòng/phút.
	Giai đoạn dập viên: tiến hành dập viên có khối lượng 300 mg với độ cứng 10 – 12 kP. Thực hiện trên thiết bị dập viên 2 lớp quay tròn SHAKTI (9 chày) với bộ chày cối kích thước 9mm.
	Giai đoạn bao màng bán thấm: bao màng bán thấm tới KLMB 12%. Thực hiện trên thiết bị bao phim tự động VANGUAR – VGB - 1E.
Giai đoạn khoan miệng giải phóng: khoan miệng giải phóng với kích thước lỗ 0,8 mm. Thực hiện trên thiết bị khoan laser Epilog Laser mini/8000với đường kính khay 9,1 mm. Kiểm soát tốc độ chiếu tia là 30 và năng lượng chùm tia là 35.
3.4.2. Thẩm định quy trình bào chế viên nén nifedipin 30mg dạng bơm thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 2000 viên/mẻ
3.4.2.1. Khảo sát các thông số của quá trình bào chế viên nhân ở quy mô 2000 viên
a, Quá trình tạo hạt
* Nghiền, rây:
Nguyên liệu NIF được nghiền trong cối. Tiến hành đánh giá phân bố KTTP NIF sau khi nghiền, kết quả được trình bày ở bảng 3.17.
Bảng 3.17. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu nifedipin
KTTP (mm)
Trên 250
250 - 180
180 – 75
Dưới 75
Tỷ lệ (%)
0
0,32
10,03
89,65
	Kết quả ở bảng 3.17 cho thấy: KTTPcủa NIF chủ yếu vào khoảng dưới 75 mm (chiếm 89,65%). Tuy nhiên, vẫn còn 0,32 % bột có KTTP từ 250 – 180mm. Như vậy, sau khi nghiền, NIF phải được rây qua rây có kích thước 180mm.
*Quá trình trộn bột kép
	Thực hiện bằng cách trộn trong cối theo nguyên tắc đồng lượng trong 30 phút. Sau đó, trộn bằng máy trộn lập phương với đầu máy KALWEKA, tốc độ 82 vòng/phút trong 15 phút. Cuối cùng, trộn bằng máy trộn chữ Z với đầu máy KALWEKA, tốc độ 134 vòng/phút được giữ cố định. Khảo sát thời gian trộn bột kép của lớp DC và lớp đẩy. Kết quả đánh giá bột về độ đồng đều hàm lượngvà tỷ trọng tại các thời điểm trộn được trình bày ở bảng 3.18, 3.19.
Bảng 3.18. Độ đồng đều hàm lượng nifedipin khi trộn bột kép lớp dược chất ở quy mô 2000 viên/mẻ
Thời gian trộn (phút)
Hàm lượng NIF (% ± SD, n=5)
RSD (%)
10
15,16 ±0,52
3,44
15
15,28±0,50
3,24
20
15,06±0,18
1,21
25
14,96±0,62
4,16
Bảng 3.19. Tỷ trọng bột lớp đẩy sau khi trộn bột kép ở quy mô 2000 viên/mẻ (n = 3)
Thời gian
Tỷtrọng (g/mL)
5 phút
10 phút
15 phút
20 phút
d thô
d biểu kiến
d thô
d biểu kiến
d thô
d biểu kiến
d thô
d biểu kiến
TB
0,51
0,61
0,52
0,62
0,52
0,61
0,53
0,62
SD
0,02
0,02
0,01
0,01
0,02
0,02
0,01
0,01
RSD%
2,98
2,49
1,12
1,61
3,33
2,84
1,89
1,85
Kết quả ở bảng 3.18 và bảng 3.19 cho thấy: khi thời gian trộn lớp DC là 20 phút, giá trị RSD 2%, giá trị RSD của d biểu kiến là 2,84 % > 2%. Khi tăng thời gian trộn lên 20 phút, giá trị RSD của cả d thô và d biểu kiến đều nhỏ hơn 2%. Tuy nhiên, để tiết kiệm thời gian trộn lựa chọn thời gian trộn cho lớp đẩy là 10 phút.
* Quá trình nhào ẩm	
Giai đoạn nhào ẩm được thực hiện trên máy trộn chữ Z ERWEKA với đầu máy KALWEKA. Dựa vào cảm quan, đặc tính của khối ẩm và sự thuận tiện khi thao tác để lựa chọn thông số máy. Quá trình lựa chọn dung môi pha TDdính, ban đầu sử dụng ethanol tuyệt đối làm TD dính. Tuy nhiên, khi sử dụng vì là cồn cao độ nên bay hơi quá nhanh làm cho khối bột không đủ ẩm, quá trình xát hạt hạt không có được sự kết dính cần thiết, hạt bị vỡ vụn. Hơn nữa, sử dụng ethanol tuyệt đối đơn độc tiềm ẩn nguy cơ cháy nổ cao cùng với đó là giá thành đắt. Do đó, lựa chọn ethanol phối hợp với PVP K30 làm TD dính với lượng dùng là 5%, vừa đảm bảo khả năng kết dính tốt, vừa hạn chế sự trương nở, vón cục của PEO trong quá trình nhào ẩm.
Từ kết quả khảo sát sơ bộ đã lựa chọn quá trình nhào ẩm với dung dịch PVP K30 5% trong ethanol. Thực hiện trên máy trộn chữ Z ERWEKA với đầu máy KALWEKA, tốc độ trộn là 124 vòng/phút trong thời gian 10 phút.
* Giai đoạn xát hạt: tiến hành xát hạt qua rây 800mm. Thiết bị xát hạt ERWEKA đầu máy KALWEKA với tốc độ 105 vòng/phút.
* Giai đoạn sấy và sửa hạt: khối hạt ẩm sau khi tạo hạt được chuyển sang các khay inox, sấy khô cốm ở nhiệt độ 50 ± 5oC đến độ ẩm 2 - 3%. Thực hiện trên thiết bị sấy tĩnh Memmert của Đức. Sửa hạt qua rây có kích thước mắt rây 800mm. Kết quả xác định hàm ẩm được trình bày ở bảng 3.20 và bảng 3.21.
Bảng 3.20. Độ ẩm của hạt lớp dược chất với thời gian sấy khác nhau ở quy mô 2000 viên/mẻ
Thời gian (phút)
30
45
60
Độ ẩm trung bình (%)
(TB±SD, n=3)
2,14 ± 0,18
1,62 ± 0,06
0,79 ± 0,14

Bảng 3.21. Độ ẩm của hạt lớp đẩy với thời gian sấy khác nhau ở quy mô 2000 viên/mẻ
Thời gian (phút)
30
45
60
Độ ẩm trung bình (%)
(TB±SD, n=3)
2,61 ± 0,19
1,72 ± 0,09
0,84 ± 0,06
	Kết quả ở bảng 3.20 và bảng 3.21 cho thấy ở thời điểm 30 phút, hạt đã được sấy đạt độ ẩm từ 2 – 3% theo yêu cầu. Như vậy, để tiết kiệm thời gian, lựa chọn thời gian sấy là 30 phút.
* Giai đoạn trộn hoàn tất: trộn cốm khô với TD trơn magnesi stearat. Thực hiện trên thiết bị trộn lập phương với đầu máy KALWEKA cố định tốc độ 82 vòng/phút. Khảo sát thời gian trộn TD trơn của lớp DC và lớp đẩy. Kết quả đánh giá đặc tính hạt được trình bày ở bảng 3.22, bảng 3.23, bảng 3.24, bảng 3.25.
Bảng 3.22. Phân bố kích thước hạt lớp dược chất sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ
KTTP (µm)
Nhỏ hơn 180
180 – 710
Lớn hơn 710 
Tỷ lệ (%)
11,34
84,42
4,24
Bảng 3.23. Một số đặc tính hạt lớp dược chất sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ
Chỉ tiêu
10 phút
15 phút
20 phút
25 phút
KLR (g/cm3)
(TB±SD, RSD, n=3)
0,48± 0,02; 3,31
0,49± 0,01;
2,64
0,49± 0,01;
2,28
0,48± 0,01;
1,04
KLRBK (g/cm3)
(TB±SD, RSD, n=3)
0,54± 0,02;
3,07
0,53± 0,01;
0,63
0,56± 0,01;
2,26
0,55± 0,01;
1,06
Chỉ số Carr 
(TB±SD, n=3)
10,07± 0,65
7,39± 2,02
11,67± 1,04
11,41± 0,69
Tốc độ chảy (g/s) 
(TB±SD, n=3)
7,74± 0,21
7,80± 0,25
7,72± 0,33
7,96± 0,07
Hàm lượng NIF (%)
(TB±SD, RSD, n=5)
15,56±0,61,
3,91 
15,03±0,48,
3,21
14,98±0,58,
3,90
14,58±0,33
2,23
Bảng 3.24. Phân bố kích thước hạt lớp đẩy sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ
KTTP (µm)
Nhỏ hơn 180
180 – 710
Lớn hơn 710 
Tỷ lệ (%)
15,24
81,56
3,20
Bảng 3.25. Một số đặc tính hạt lớp đẩy sau khi trộn hoàn tất ở quy mô 2000 viên/mẻ
Chỉ tiêu
10 phút
15 phút
20 phút
25 phút
KLR (g/cm3)
(TB±SD; RSD, n=3)
0,51± 0,02;
4,38
0,52± 0,01;
1,97
0,52± 0,02;
4,00
0,52± 0,01;
2,32
KLRBK (g/cm3)
(TB±SD; RSD, n=3)
0,58± 0,02;
3,25
0,58± 0,01;
1,69
0,60± 0,03;
4,57
0,60± 0,02;
4,09
Chỉ số Carr 
(TB±SD, n=3)
12,66± 1,02
11,26± 0,32
12,25± 0,87
12,86± 1,63
Tốc độ chảy (g/s)
(TB±SD, n=3)
7,32± 0,14
7,76± 0,10
7,84± 0,09
7,92± 0,07
Kết quả ở bảng 3.22, bảng 3.23, bảng 3.24, bảng 3.25 cho thấy: khi thời gian trộn lớp DC là 25 phút, giá trị RSD nhỏ nhất (2,23 2%, khi tăng thời gian trộn lên 15 phút, giá trị RSD của d thô và d biểu kiếnđều <2%. Khi tăng thời gian trộn lên 20 phút, 25 phút, giá trị RSD của cả d thô và d biểu kiến đều tăng vượt 2%. Do vậy, chọn thời gian trộn hoàn tất lớp đẩy là 15 phút.
b. Quá trình dập viên: Tiến hành dập viên có khối lượng 300 mg với độ cứng 10 – 12 kP. Thực hiện trên thiết bị dập viên 2 lớp quay tròn SHAKTI (9 chày)với bộ chày cối kích thước 9mm, chày lõm. Khảo sát tốc độ dập viên 2,5 vòng/phút; 5 vòng/phút và 10 vòng/phút. Theo dõi quá trình dập viên và đánh giá độ cứng, độ đồng đều khối lượng của viên tại 3 thời điểm khác nhau. Kết quả được trình bày ở bảng 3.26, bảng 3.27, bảng 3.28.
Bảng 3.26. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 1(2,5vòng/phút) ở quy mô 2000 viên/mẻ
Thời điểm lấy mẫu
KLTB viên (n=20)
Độ cứng (n=20)
Độ mài mòn (n=10)
TB ± SD (mg)
RSD (%)
TB ± SD (kP)
TB ± SD (%)
Đầu
296,0 ± 5,5
1,87
9,1 ± 0,34
0,07 ± 0,01
Giữa
301,1 ± 6,6
2,19
9,5 ± 0,22
0,07 ± 0,004
Cuối
300,3 ± 8,1
2,70
10,5 ± 0,23
0,07 ± 0,01
Bảng 3.27. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2 (5 vòng/phút) ở quy mô 2000 viên/mẻ
Thời điểm lấy mẫu
KLTB viên (n=20)
Độ cứng (n=20)
Độ mài mòn (n=10)
TB ± SD (mg)
RSD (%)
TB ± SD (kP)
TB ± SD (%)
Đầu
299,6 ± 5,0
1,67
10,5 ± 0,14
0,08 ± 0,01
Giữa
301,0 ± 5,0
1,62
10,9 ± 0,24
0,09 ± 0,01
Cuối
302,0 ± 5,0
1,66
11,1 ± 0,41
0,10 ± 0,01

Bảng 3.28.Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 3 (10 vòng/phút) ở quy mô 2000 viên/mẻ
Thời điểm lấy mẫu
KLTB viên (n=