Luận án Nghiên cứu xây dựng quy trình điều chế dược chất phóng xạ ¹⁸F-NaF cho PET/CT

hể như sau:
• vô khuẩn bên trong và bên ngoài hai hotcell tổng hợp và chia liều DCPX
bằng dung dịch cồn 70%.
54
• Chuẩn bị 1 bộ kit tổng hợp đã được tiệt trùng, 1 bộ kit chia liều, 1 lọ chứa
5 ml nước cất vô khuẩn và không có nội độc tố, 1 xy lanh chứa 3 ml Natri
clorid 0,9% vô khuẩn, không có nội độc tố, 1 xy lanh chứa 5 ml nước cất,
vô khuẩn và không có nội độc tố, 1 xylanh chứa 20 ml nước cất, 1 xy lanh
chứa 5 ml NaHCO3 8,4%, 1 cột QMA, 1 cột CM, 1 màng lọc khuẩn kích
thước lỗ 0,22 µm, ít nhất bộ 4 lọ thủy tinh 15 ml, nút cao su, nút nhôm, 1 lọ
tổng 30 ml vô khuẩn, không có nội độc tố.
• Khởi động máy gia tốc, nạp 1,85 ml 18OH2O.
• Gia tốc chùm proton với các thông số kỹ thuật như mục b
• Thực hiện bắn bia trong 10 phút.
• Trong thời gian khởi động máy gia tốc, hoạt hóa cột QMA bằng 5ml dung
dịch NaHCO3 8,4% với tốc độ 2ml/phút, rửa cột QMA bằng 10 ml nước
cất, loại bỏ hết nước dư trong cột. Hoạt hóa cột CM bằng 5 ml nước cất sau
đó loại bỏ hết nước dư; lắp đặt kit tổng hợp vào module tổng hợp; khởi động
máy tính; kết nối máy tính và khởi động chương trình tổng hợp 18F-NaF; lắp
đặt kit chia liều; dán nhãn lọ sản phẩm; dán nhãn công ten nơ; khởi động
rô bốt chia liều; làm sạch công ten nơ và xe đẩy chứa công ten nơ; đóng
cửa buồng hotcell tổng hợp và chia liều chờ kết thúc bắn bia để bắt đầu quá
trình tổng hợp.
• Kết thúc bắn bia, nhấn nút vận chuyển nước giàu 18O có chứa 18F sang
hotcell có đặt module tổng hợp 18F-NaF.
• Quá trình bắn bia và vận chuyển nguyên liệu 18F thành công, ghi chép hoạt
độ phóng xạ của lọ chứa nước giàu 18O sau khi bắn bia, nhấn biểu tượng
“Start” trên màn hình giao diện chương trình tổng hợp 18F-NaF trên máy
tính. Quá trình này sẽ tự động kết thúc sau 15 phút, 18F-NaF tự động chuyển
sang lọ tổng chứa sản phẩm trong hotcell chia liều.
• Cho công ten nơ vào vị trí, tiến hành chia liều phóng xạ, lọ đầu tiên là để
đuổi khí trong đường ống kit chia liều, lọ thứ 2 cho kiểm nghiệm, lọ thứ 3
để lưu và các lọ tiếp theo cho các mẫu nghiên cứu.
• Khi công ten nơ chứa lọ sản phẩm được đẩy ra khỏi hotcell chia liều, nhanh
tay đậy nắp công ten nơ, cho công ten nơ vào xe vận chuyển đến các vị trí
kiểm nghiệm, lưu mẫu và khu vực thí nghiệm khác.
• Toàn bộ quá trình chuẩn bị, bắn bia, tổng hợp, chia liều, kiểm nghiệm và
các thí nghiệm khác đều được giám sát chặt chẽ về an toàn bức xạ bởi nhân
viên an toàn bức xạ để đảm bảo an toàn cho những người trực tiếp thực hiện
và môi trường xung quanh.
55
d. Tóm tắt lưu đồ điều chế 18F-NaF
Hình 3.14. Lưu đồ điều chế 18F-NaF
e. Khảo sát mối tương quan giữa thời gian bắn bia và hoạt độ phóng xạ
18F-NaF
18F-NaF sau khi được điều chế theo công thức và quy trình như mục
3.4.4 với hiệu suất tổng hợp HPX trên 90% và ổn định trong vòng 8 giờ. Trong
tổng hợp HPX, khi các điều kiện tổng hợp ổn định, sản lượng sản phẩm tạo ra
chủ yếu phụ thuộc vào lượng hạt nhân phóng xạ tham gia vào phản ứng HPX.
56
Điều này có nghĩa là sản lượng phụ thuộc vào thời gian bắn bia. Với mỗi ĐVPX
cần thời gian bắn nhất định để đạt được sản lượng mong muốn mà không bị lãng
phí năng lượng và nguyên vật liệu. Để có thể đáp ứng đủ nhu cầu của các máy
PET/CT hiện có ở khu vực Hà nội, chúng tôi khảo sát thời gian bắn bia để tạo
ra lượng 18F-NaF có hoạt độ 1000 mCi/mẻ.
Trong quy trình điều chế 18F-NaF thì 18F đóng vai trò như một nguyên liệu đầu
vào chính. Về mặt lý thuyết, khi điều chỉnh cường độ chùm proton ổn định, tăng
thời gian bắn bia thì lượng 18F sẽ tăng lên, đồng thời lượng 18F-NaF được tổng
hợp cũng tăng lên. Kết quả được thể hiện trong bảng 3.18.
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của thời gian bắn bia lên sản lượng 18F-NaF
Số
TT
Mẫu Cường độ
dòng
(µA)
thời gian
(phút)
Cường độ
dòng
(µAh)
Hoạt độ
18F-NaF
(EOS)
(mCi)
1 X30-1 35,0 30 22,2 960
2 X30-2 36,0 30 21,0 960
3 X30-3 36,0 30 22,0 970
4 X25-1 36,5 25 20,5 820
5 X25-2 35,0 25 19,0 800
6 X25-3 36,0 25 20,0 830
7 X20-1 35,5 20 17,0 660
8 X20-2 35,6 20 16,0 650
9 X20-3 36,0 20 19,0 655
10 X18-1 36,5 18 13,5 550
11 X18-2 36,0 18 12,0 560
12 X18-3 36,5 18 18,0 545
13 X15-1 35,0 15 10,0 430
14 X15-2 35,0 15 10,5 450
15 X15-3 36,0 15 10,0 450
Các mẻ sản xuất đều cho hiệu suất điều chế trên 90%. Tất cả 15 mẫu đều
được kiểm tra một số chỉ tiêu chất lượng cần thiết và cho kết quả là phổ gamma
thu được có đỉnh chính có năng lượng 511 keV, thời gian bán rã khoảng 105
đến 115 phút, độ tinh khiết HPX > 95%.
Sự phụ thuộc của hoạt độ phóng xạ 18F-NaF vào thời gian bắn bia, cường
độ dòng tích hợp được để hiện trong hai hình 3.15 và 3.16.
57
Hình 3.15.Mối quan hệ giữa thời gian bắn bia và hoạt độ phóng xạ 18F-NaF
Qua bảng 3.18, hình 3.15 và hình 3.16 cho thấy, khi năng lượng chùm proton là
18 MeV, cường độ chùm tia trong khoảng từ 35 đến 36,5 µA thì khi tăng cường
độ dòng tích hợp, hoạt độ phóng xạ của 18F-NaF tăng lên, tuy nhiên không hoàn
toàn tuyến tính. Trong khi đó, hoạt độ phóng xạ của 18F-NaF tăng tuyến tính
với thời gian bắn bia từ 15 đến 30 phút thông qua hệ số tương quan R2 = 0,99.
3.5 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của 18F-NaF
18F-NaF là dung dịch vô khuẩn chứa 18F-fluorid ở dạng natri fluorid, dung
môi là natri clorid 0,9% phải đạt các tiêu chuẩn chất lượng như sau:
3.5.1 Yêu cầu về chất lượng sản phẩm
Theo USP 2020 và thực tế quá trình nghiên cứu, chúng tôi đề xuất tiêu
chuẩn chất lượng cho DCPX 18F-NaF như sau:
• Tính chất: dung dịch trong suốt, không màu, nắp lọ đóng kín.
• Thời gian bán rã: từ 105 đến 115 phút.
• pH: Từ 4,5 đến 8,0
• Độ tinh khiết HPX > 95%
• Độ tinh khiết hạt nhân: phổ gamma xuất hiện đỉnh 511 keV và chiếm > 99,5%
58
Hình 3.16.Mối quan hệ giữa cường độ dòng và sản lượng 18F-NaF
• Nội độc tố ≤ 17,5V EU/ml
• Độ vô khuẩn: phải vô khuẩn
3.5.2 Phương pháp thử
• Tính chất: quan sát mẫu bằng mắt qua kính chì.
• Chu kỳ bán rã: sử dụng hệ đo Curimentor-4 đo HĐPX của mẫu 18F-Na tại
các thời điểm 0 phút, 5 phút, 10 phút, 15 phút, 20 phút, sử dụng công thức
A = A0 × e
−λt để suy ra chu kỳ bán rã .
• pH: thử trên giấy pH 0 - 14.
• Độ tinh khiết HPX:
+ Sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao áp
+ Dung dịch chuẩn: Hòa tan 10 mg chất chuẩn NaF trong nước siêu tinh khiết
tới thể tích V (V là thể tích của liều tối đa tính theo ml - 4,52 mg/ml)
+ Cột phân tích: dài 25 cm, đường kính 4 mm
+ Pha tĩnh: nhựa trao đổi anion cơ bản bền cho sắc ký phân tích (10µm)
+ Nhiệt độ: duy trì ở 20 – 300C
+ Pha động: dung dịch natri hydroxid cho phân tích nồng độ 4 g/L, được bảo
vệ tránh tiếp xúc carbon dioxid từ không khí.
+ Tốc độ dòng 1 ml/phút
+ Phát hiện: 1 đầu đo quang phổ kế có bước sóng 220 nm.
+ Thể tích tiêm mẫu: 20 µL
59
+ Thời gian chạy mẫu: 15 phút
+ Chạy mẫu chuẩn trước, sau đó chạy mẫu 18F-NaF.
• Độ tinh khiết hạt nhân
+ Phổ gamma: Xác định lượng ĐVPX của 18F và các tạp đồng vị khác có thời
gian bán rã > 2h. Để xác định lượng và định lượng tạp chất, cần duy trì thời
gian đo sao cho đồng vị 18F phân rã đến mức cho phép xác định các tạp chất.
Phổ thu được không khác đáng kể so với phông môi trường.
• Nội độc tố vi khuẩn: theo phương pháp LAL trên máy PTS Endosafe
• Độ vô khuẩn: khi DCPX 18F-NaF bán rã hết, nuôi cấy vào môi trường phát
hiện vi khuẩn hiếu khí, kỵ khí và nấm. Nuôi cấy trong tủ ấm vô khuẩn, kiểm
tra hàng ngày và đọc kết quả sau 14 ngày.
3.6 Đánh giá độ ổn định của 18F-NaF
Thời gian bán rã của DCPX 18F-NaF tương đối ngắn (khoảng 110 phút),
sản phẩm sẽ được sử dụng ngay nên cách đánh giá độ ổn định cũng khác so với các
thuốc tiêm thông thường hay các DCPX dạng tiêm có thời gian bán rã dài khác.
Để đánh giá độ ổn định của DCPX 18F-NaF, chúng tôi kiểm tra một số chỉ tiêu
chất lượng như mục 3.5.1 tại những thời điểm khác nhau trong vòng 8 giờ kể từ
khi kết thúc tổng hợp ở điều kiện nhiệt độ phòng (20 – 250C). Chúng tôi tiến hành
nghiên cứu trên 5 mẻ 18F-NaF, kết quả thu được thể hiện trong bảng 3.19.
60
Bảng 3.19. Độ ổn định của 18F-NaF
USP
2020
EOS 1h 3h 4h 6h 7h 8h 8h (lọ
ngược)
Tính
chất
Không
màu,
trong
suốt,
không
hạt
Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
pH 4,5-
8,0
7,77
±
0,25
- - - - - - 7,50
±
0,05
Tỷ lệ
sai
lệch
tR
(%)
<5 <2 <2 <2 <2 <2 <2 <2 <2
Độ
tinh
khiết
HPX
(%)
>
98,5
98,86
±
0,12
98,88
±
0,10
98,70
±
0,02
98,66
±
0,11
98,71
±
0,11
98,67
±
0,09
98,70
±
0,12
98,76
±
0,05
Chu
kỳ
bán rã
(phút)
105 –
115
110,87
±1,58
110,67
±1,60
110,90
±1,51
110,93
±1,43
110,97
±1,22
110,97
±1,38
110,73
±1,40
110,93
±1,41
Nội
độc
tố vi
khuẩn
(EU/ml)
<
17,5
< 5 - - - - - - < 5
Sản phẩm 18F-NaF sau khi tổng hợp 8 giờ không thay đổi màu sắc, dung
dịch vẫn trong suốt và không màu, pH thay đổi không đáng kể, ngay sau khi tổng
hợp là 7,77±0,25 và sau 8 giờ là 7,50±0,05. Tỷ lệ sai lệch thời gian lưu giữa mẫu
18F-NaF và mẫu chuẩn NaF là ≤ 2% so với yêu cầu là không vượt quá 5%. Thời
61
gian bán rã của sản phẩm luôn nằm trong giới hạn 105 – 115 phút. Điều đó có
nghĩa là chất lượng của sản phẩm hoàn toàn đáng tin cậy. Sau 8 giờ, nội độc tố của
sản phẩm không có sự thay đổi. Mặt khác, độ tinh khiết hóa phóng xạ tại các thời
điểm sau tổng hợp 1 giờ, 3 giờ, 4 giờ, 6 giờ, 7 giờ và 8 giờ đều trên 98,5% và nút
cao su không có ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm.
3.7 Thẩm định quy trình điều chế 18F-NaF tại Trung tâm Máy Gia tốc
Bệnh viện TƯQĐ108
3.7.1 Mục đích yêu cầu
Hướng dẫn tổng quát về thẩm định quy trình điều chế DCPX18F-NaF
3.7.2 Phạm vi áp dụng
Quy trình điều chế DCPX18F-NaF
3.7.3 Danh mục thiết bị
Chi tiết tại mục 2.2
3.7.4 Thông số thẩm định
Các thông số thẩm định như bảng 3.20
62
Bả
ng
3.
20
.C
ác
th
ôn
g
số
th
ẩm
đị
nh
tr
on
g
qu
á
tr
ìn
h
sả
n
xu
ất
1
8
F
-N
aF
G
ia
iđ
oạ
n
N
gu
y
cơ
dự
ki
ến
xả
y
ra
ản
h
hư
ởn
g
P
há
th
iệ
n
B
iệ
n
ph
áp
xử
lý
Ít
/v
ừa
/
th
ườ
ng
xu
yê
n
Ít
/v
ừa
/
lớ
n
K
hó
/d
ễ
B
ắn
bi
a
H
1
8
2
O
,
ng
uy
ên
li
ệu
th
u
đư
ợc
và
o
m
od
ul
e
tổ
ng
hợ
p
N
há
y
đi
ện
gâ
y
m
ất
ch
ân
kh
ôn
g
củ
a
hệ
th
ốn
g
m
áy
gi
a
tố
c
Ít
V
ừa
D
ễ
K
hở
iđ
ộn
g
lạ
ih
ệ
th
ốn
g,
kh
ic
hâ
n
kh
ôn
g
đạ
t,
ti
ếp
tụ
c
gi
a
tố
c
và
bắ
n
bi
a.
C
ườ
ng
độ
dò
ng
tí
ch
hợ
p
th
ấp
,k
hô
ng
ổn
đị
nh
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
tr
a
lạ
ih
ệ
th
ốn
g
m
áy
gi
a
tố
c,
cá
c
bơ
m
ch
ân
kh
ôn
g
T
ru
yề
n
ng
uy
ên
li
ệu
sa
u
bắ
n
bi
a
sa
iđ
ịa
ch
ỉd
o
lỗ
ic
hủ
qu
an
ho
ặc
lỗ
it
hi
ết
bị
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
th
ao
tá
c
tr
uy
ền
.K
hở
i
độ
ng
lạ
ih
ệ
th
ốn
g,
ki
ểm
tr
a
lạ
iq
uá
tr
ìn
h
tr
uy
ền
.B
ắn
m
ẻ
kh
ác
và
tr
uy
ền
đú
ng
đị
a
ch
ỉ.
63
B
ắn
bi
a
H
1
8
2
O
,
ng
uy
ên
li
ệu
th
u
đư
ợc
và
o
m
od
ul
e
tổ
ng
hợ
p
H
oạ
tđ
ộ
ph
ón
g
xạ
[1
8
F
]
đế
n
m
od
ul
e
tổ
ng
hợ
p
th
ấp
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
tr
uy
ền
.T
hử
tr
uy
ền
lạ
im
ột
và
il
ần
,n
ếu
đư
ợc
th
ì
ti
ếp
tụ
c,
nế
u
kh
ôn
g
th
ìn
gừ
ng
sả
n
xu
ất
.T
hẩ
m
đị
nh
đư
ờn
g
tr
uy
ền
từ
bi
a
đế
n
m
od
ul
e
tổ
ng
hợ
p.
Tổ
ng
hợ
p
H
P
X
và
ti
nh
ch
ế
sả
n
ph
ẩm
R
ò
rỉ
ki
tg
ây
gi
ảm
hi
ệu
su
ất
tổ
ng
hợ
p
H
P
X
ho
ặc
m
ất
sả
n
ph
ẩm
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
th
ao
tá
c
lắ
p
đặ
tk
it
.
K
iể
m
tr
a
th
ể
tí
ch
sả
n
ph
ẩm
cu
ối
.
K
hi
ph
ôn
g
an
to
àn
,t
ổn
g
hợ
p
lạ
i
bằ
ng
m
ẫu
ng
uộ
i,
qu
an
sá
tđ
iể
m
rò
rỉ
.T
hẩ
m
đị
nh
độ
kí
n
củ
a
ki
tt
ổn
g
hợ
p.
V
ỡ
cộ
tQ
M
A
gâ
y
m
ất
sả
n
ph
ẩm
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
bư
ớc
ho
ạt
hó
a
cộ
t.
K
hi
ph
ôn
g
an
to
àn
,l
ấy
cộ
tQ
M
A
ki
ểm
tr
a.
T
hẩ
m
đị
nh
cộ
tQ
M
A
sa
u
kh
i
tổ
ng
hợ
p.
C
ột
Q
M
A
,c
ột
C
M
ho
ạt
hó
a
kh
ôn
g
đú
ng
cá
ch
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
ho
ạt
hó
a
cộ
t
Q
M
A
và
cộ
tC
M
64
Tổ
ng
hợ
p
H
P
X
và
ti
nh
ch
ế
sả
n
ph
ẩm
M
od
ul
e
tổ
ng
hợ
p
đa
ng
ho
ạt
độ
ng
bỗ
ng
ng
ừn
g
gi
ữa
ch
ừn
g
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
ch
uẩ
n
bị
m
od
ul
e.
K
iể
m
tr
a
lạ
iđ
ầu
nố
ic
áp
tr
uy
ền
từ
m
od
ul
e
ra
m
áy
tí
nh
.
M
od
ul
e
tổ
ng
hợ
p
ho
ạt
độ
ng
bì
nh
th
ườ
ng
nh
ưn
g
kh
ôn
g
có
sả
n
ph
ẩm
Ít
L
ớn
K
hó
K
iể
m
so
át
cá
c
bư
ớc
ch
uẩ
n
bị
ki
t.
K
hi
ph
ôn
g
an
to
àn
,k
iể
m
tr
a
lạ
ic
ác
va
n
3
ch
iề
u,
cá
c
vị
tr
íđ
ấu
nố
i,
vị
tr
í
cộ
tQ
M
A
,c
ột
C
M
,v
ịt
rí
cá
c
ki
m
,
th
ể
tí
ch
bì
nh
th
ải
tì
m
ng
uy
ên
nh
ân
.
H
ệ
th
ốn
g
đi
ều
hò
a
ng
ừn
g
ho
ạt
độ
ng
Ít
L
ớn
D
ễ
V
ẫn
để
hệ
th
ốn
g
ti
ếp
tụ
c
ho
ạt
độ
ng
,
to
àn
bộ
nh
ân
vi
ên
ra
kh
ỏi
kh
u
vự
c
sả
n
xu
ất
.K
hắ
c
ph
ục
đư
ợc
đi
ều
hò
a,
nh
ân
vi
ên
an
to
àn
ki
ểm
tr
a
ph
ôn
g
đả
m
bả
o,
ch
o
ph
ép
ti
ếp
tụ
c
cô
ng
vi
ệc
D
un
g
dị
ch
sả
n
ph
ẩm
kh
ôn
g
tr
on
g
su
ốt
Ít
L
ớn
D
ễ
S
au
kh
ip
hô
ng
an
to
àn
.K
iể
m
tr
a
cộ
tQ
M
A
và
cộ
tC
M
xe
m
có
bị
vỡ
kh
ôn
g.
S
ản
ph
ẩm
kh
ôn
g
đạ
tđ
ộ
ti
nh
kh
iế
th
ạt
nh
ân
ph
ón
g
xạ
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
tr
a
th
ời
gi
an
sử
dụ
ng
bi
a.
N
ếu
cầ
n,
ti
ến
hà
nh
th
ay
bi
a.
65
S
ản
ph
ẩm
kh
ôn
g
đạ
tđ
ộ
ti
nh
kh
iế
t
hó
a
ph
ón
g
xạ
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
tr
a
cộ
tp
hâ
n
tí
ch
H
P
L
C
.
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
ph
ân
tí
ch
tr
ên
H
P
L
C
.T
hẩ
m
đị
nh
độ
ti
nh
kh
iế
t
hó
a
ph
ón
g
xạ
.
Tắ
c
đư
ờn
g
tr
uy
ền
từ
ho
tc
el
lt
ổn
g
hợ
p
sa
ng
ho
tc
el
lc
hi
a
li
ều
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
bư
ớc
lắ
p
ki
t,
bư
ớc
tr
uy
ền
sả
n
ph
ẩm
.K
hở
iđ
ộn
g
lạ
i
bư
ớc
tr
uy
ền
sả
n
ph
ẩm
tr
ên
m
áy
tí
nh
ha
ib
a
lầ
n,
nế
u
đư
ợc
th
ìt
iế
p
tụ
c
bư
ớc
ti
ếp
th
eo
.N
ếu
kh
ôn
g
đư
ợc
,c
hờ
ph
ôn
g
an
to
àn
,t
hô
ng
rử
a,
th
ậm
ch
ít
ha
y
dâ
y
m
ới
nế
u
cầ
n.
T
hẩ
m
đị
nh
đư
ờn
g
tr
uy
ền
từ
m
od
ul
e
sa
ng
ho
tc
el
lc
hi
a
li
ều
.
Q
uê
n
đấ
u
nố
id
ây
tr
uy
ền
ho
ặc
tụ
tm
ối
nố
id
ây
sa
ng
ho
tc
el
l
ch
ia
li
ều
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
ch
uẩ
n
bị
ki
t
tổ
ng
hợ
p.
C
hờ
ph
ôn
g
an
to
àn
,m
ở
ho
tc
el
lk
iể
m
tr
a,
th
ay
m
ối
nố
in
ếu
cầ
n.
C
hi
a
li
ều
D
C
P
X
T
hể
tí
ch
và
ho
ạt
độ
ph
ón
g
xạ
củ
a
cá
c
m
ẫu
sa
u
ch
ia
li
ều
kh
ôn
g
đú
ng
yê
u
cầ
u
Ít
V
ừa
D
ễ
K
iể
m
tr
a
th
ể
tí
ch
và
ho
ạt
độ
ph
ón
g
xạ
củ
a
cá
c
m
ẫu
sa
u
ch
ia
.C
hu
ẩn
lạ
i
bơ
m
nh
u
độ
ng
.T
hẩ
m
đị
nh
bơ
m
nh
u
độ
ng
66
C
hi
a
li
ều
D
C
P
X
K
hô
ng
ch
ia
đư
ợc
sả
n
ph
ẩm
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
cá
c
bư
ớc
ch
ia
li
ều
.K
hi
ph
ôn
g
an
to
àn
,k
iể
m
tr
a
ho
ạt
độ
ng
củ
a
bơ
m
nh
u
độ
ng
,c
ủa
rô
bố
tc
hi
a
li
ều
,c
ủa
bộ
ph
ận
ra
và
o
cô
ng
te
n
nơ
.S
ửa
ch
ữa
th
ay
th
ế
cá
c
bộ
ph
ận
nế
u
cầ
n.
K
hô
ng
đậ
y
đư
ợc
nú
t
ca
o
su
,N
út
nh
ôm
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
ho
ạt
độ
ng
củ
a
rô
bố
t
ch
ia
li
ều
.N
ếu
rô
bố
tl
ỗi
,d
ừn
g
sả
n
xu
ất
.S
au
kh
ip
hô
ng
an
to
àn
ti
ến
hà
nh
sử
a
ch
ữa
,c
ăn
ch
ỉn
h
rô
bố
t.
Đ
ườ
ng
tr
uy
ền
th
ôn
g
nh
ưn
g
D
C
P
X
kh
ôn
g
đi
ho
ặc
đi
rấ
t
ít
và
o
lọ
tổ
ng
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
lắ
p
ki
tc
hi
a
li
ều
.K
hi
ph
ôn
g
to
àn
,k
iể
m
tr
a
ph
in
lọ
c
kh
uẩ
n,
ph
in
th
ôn
g
kh
íx
em
có
bị
tắ
c
kh
ôn
g.
H
ệ
th
ốn
g
ho
ạt
độ
ng
bì
nh
th
ườ
ng
,k
hô
ng
bơ
m
đư
ợc
m
ẫu
từ
lọ
tổ
ng
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
ch
uẩ
n
bị
ch
ia
li
ều
.K
hi
ph
ôn
g
an
to
àn
,k
iể
m
tr
a
xe
m
ki
tc
hi
a
li
ều
có
rò
rỉ
kh
ôn
g?
K
im
lấ
y
D
C
P
X
có
ch
ạm
đá
y
lọ
tổ
ng
kh
ôn
g.
67
C
hi
a
li
ều
D
C
P
X
L
ọ
m
ẫu
sa
u
ch
ia
li
ều
kh
ôn
g
đư
ợc
th
ả
đú
ng
và
o
cô
ng
te
n
nơ
m
à
rơ
ir
a
ng
oà
i
Ít
L
ớn
D
ễ
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
ch
uẩ
n
bị
cô
ng
te
n
nơ
và
vậ
n
hà
nh
ra
và
o
cô
ng
te
n
nơ
củ
a
ho
tc
el
l.
T
hẩ
m
đị
nh
bư
ớc
ra
và
o
cô
ng
te
n
nơ
củ
a
ho
tc
el
lc
hi
a
li
ều
M
ẫu
sa
u
ch
ia
kh
ôn
g
đạ
tc
hỉ
ti
êu
en
do
to
xi
n
Ít
L
ớn
K
hó
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
vô
kh
uẩ
n
cá
c
ho
tc
el
l.
T
hẩ
m
đị
nh
m
ẫu
th
ử
nh
an
h
nộ
iđ
ộc
tố
vi
kh
uẩ
n
củ
a
sả
n
ph
ẩm
M
ẫu
sa
u
ch
ia
kh
ôn
g
đạ
tc
hỉ
ti
êu
độ
vô
kh
uẩ
n
Ít
L
ớn
K
hó
K
iể
m
so
át
qu
á
tr
ìn
h
vô
kh
uẩ
n
cá
c
ho
tc
el
l,
ki
ểm
tr
a
m
àn
g
lọ
c
kh
uẩ
n.
T
hẩ
m
đị
nh
độ
vô
kh
uẩ
n
củ
a
sả
n
ph
ẩm
68
3.7.5 Kết quả thẩm định các thông số trọng yếu
Kết quả thẩm định các thông số trọng yếu trong bảng 3.21.
Bảng 3.21. Kết quả thẩm định các thông số trọng yếu
TT Giai đoạn Thông số Yêu cầu Kết
quả
1 Bắn bia H182 O và
vận chuyển nguyên
liệu sau bắn bia vào
module tổng hợp
Vận chuyển nước
giàu 18O sau bắn
bia sang module
tổng hợp
>99% Đạt
2 Tổng hợp HPX và
tinh chế sản phẩm
Độ kín của kit tổng
hợp
Không rò rỉ Đạt
Độ tinh khiết HPX
sản phẩm cuối
≥95% Đạt
Độ thông của đường
truyền từ module
sang hotcell chia
liều
Vận chuyển
>99%
Đạt
3
Chia liều
Ra vào công ten nơ Phải đạt yêu
cầu
Đạt
Nội độc tố của sản
phẩm cuối
Phải đạt yêu
cầu
Đạt
Vô khuẩn của sản
phẩm cuối
Phải vô
khuẩn
Đạt
3.8 Thử nghiệm phân bố phóng xạ của 18F-NaF trên chuột nhắt
Để đánh giá sự tập trung phóng xạ của 18F-NaF trên xương và biến đổi theo
thời gian so với một số cơ quan khác ở chuột nhắt, chúng tôi tiến hành đo tại các
thời điểm 2,5 phút, 5 phút, 10 phút, 20 phút, 30 phút, 45 phút và 60 phút sau khi
tiêm 18F-NaF bằng hệ đo gamma.
Kết quả thu được thể hiện trong biểu đồ ở hình 3.17
69
Hình 3.17. Sự thay đổi theo thời gian của hoạt độ phóng xạ ở các mô, cơ quan
Sau khi 18F-NaF vào trong hệ tuần hoàn của chuột thì nhanh chóng được
thải trừ khỏi huyết tương. Nó được hấp thu, tập trung chủ yếu ở xương và đào thải
qua thận và bàng quang. Điều này hoàn toàn phù hợp với đặc điểm hấp thu, phân
bố và thải trừ của DCPX.
DCPX 18F-NaF không liên kết với protein huyết tương và nhanh chóng
được thải trừ ra khỏi huyết tương, đặc điểm này được thể hiện rõ trong hình 3.18.
0
1
2
3
4
5
6
0 10 20 30 40 50 60 70
%
 I
D
/g
7KӡLJLDQSK~W
Máu
Hình 3.18. Sự biến đổi hoạt độ phóng xạ 18F-NaF trong máu theo thời gian.
HĐPX đo được trong máu cao nhất ở phút thứ 2,5 với giá trị trung bình là
5,16 ± 0,13. Sau đó hoạt độ phóng xạ giảm dần theo thời gian ở các phút thứ 10,
20, 30, 45, 60. Hoạt độ phóng xạ trung bình ở phút thứ 2,5 lớn hơn so với hoạt độ
phóng xạ ở phút thứ 10 cho tới phút thứ 60 với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
70
(p = 0,01).
HĐPX đo được ở xương tại phút thứ 30 là cao nhất, sau đó có xu hướng
giảm dần như hình 3.19.
3.81
4.74
4.92 4.97
8.41
7.02 6.24
0
2
4
6
8
10
12
0 10 20 30 40 50 60 70
%
ID
/g
dŚӁŝŐŝĂŶ;ƉŚƷƚͿ
;ѭѫQJ
Hình 3.19. Sự biến đối về mức độ bắt giữ 18F-NaF ở xương theo thời gian.
Hoạt độ phóng xạ tại xương tăng dần và đạt đỉnh trong khoảng 20 – 30
phút sau tiêm DCPX (4,97 – 8,41). Sau