Tóm tắt Luận án Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học các dẫn xuất của indirubin

le, 1,3,4-thiadiazole, 6-mercaptopurin qua liên kết 2-ol-
1,3-propylen (chuyển hóa ở N-1) 
Sơ đồ phản ứng: 
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 6-mercaptopurin qua liên kết 
propan-2-ol (chuyển hóa ở N-1) 
7 
3.4. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole (chuyển hóa 
ở nhóm hydroxyl của C-3ʹ-oxime) 
Sơ đồ phản ứng: 
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole 
 (chuyển hóa ở nhóm hydroxyl của C-3ʹ-oxime) 
3.5. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole (chuyển hóa 
ở vị trí C-3ʹ và N-1) 
Sơ đồ phản ứng: 
8 
Sơ đồ 3.5. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole 
(chuyển hóa ở vị trí C-3ʹ và N-1) 
3.6. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất amine 
qua liên kết methylen 1,2,3-triazole (chuyển hóa ở vị trí 
C-3ʹ và N-1) 
Sơ đồ phản ứng: 
Sơ đồ 3.6. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
amine qua liên kết methylen 1,2,3-triazole 
(chuyển hóa ở vị trí C-3ʹ và N-1) 
3.7. Thử nghiệm hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của indirubin 
9 
Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào được tiến hành theo phương 
pháp của Monks (1991) 
Thử nghiệm hoạt tính chống tăng sinh được tiến hành theo Tim 
Mosmann (1983) 
CHƯƠNG IV. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 
 Phần này mô tả kết quả tổng hợp các dẫn xuất mới của indirubin, 
kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học, kết quả mô phỏng tương tác 
của các chất sử dụng phần mềm AutoDock 4.2.6 và thảo luận các kết 
quả đạt được. 
4.1. Tổng hợp các dẫn xuất mới của indirubin 
4.1.1.Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 1,3,4-
oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 6-mercaptopurin qua liên kết 
trimethylen (chuyển hóa ở nhóm hydroxyl của C-3ʹ-oxime) 
Các dẫn xuất mới của indirubin 42a-42i được tổng hợp từ 
indirubin qua 3 bước (sơ đồ 3.1). Trước hết hợp chất 25 được tạo thành 
bằng phản ứng ngưng tụ của indirubin với hydroxylamine 
hydrochloride trong dung môi pyridine, hồi lưu 3 giờ. Tiếp theo, 25 
được O-alkyl hóa với 1,3-dibromopropane trong dung môi DMF, xúc 
tác triethylamine nhận được hợp chất trung gian chìa khóa 26. Bước 
cuối cùng, cho các thiol 41a-41i (bảng 3.1) phản ứng thế nucleophin 
SN2 với chất trung gian chìa khóa 26 trong dung môi DMF ở nhiệt độ 
phòng, xúc tác triethylamine, thời gian 20 giờ. Kết thúc phản ứng, sản 
phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột/silica gel, hệ dung môi rửa 
giải chloroform/ethyl acetate (2/1) nhận được chín chất đích 42a-42i 
với hiệu suất 39÷63%. Cấu trúc của các chất được xác định bằng các 
phương pháp phổ hiện đại như: NMR -1D, 2D và HR-MS(ESI). 
4.1.2.Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 1,3,4-
oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 6-mercaptopurin qua liên kết 2-ol-1,3-
propylen (chuyển hóa ở nhóm hydroxyl của C-3ʹ-oxime) 
Các dẫn xuất mới của indirubin 43a-43i được tổng hợp từ 
indirubin qua 3 bước (sơ đồ 3.2). Trước hết hợp chất 25 được tạo thành 
10 
bằng phản ứng ngưng tụ của indirubin với hydroxylamine 
hydrochloride trong dung môi pyridine, hồi lưu 3 giờ. Tiếp theo, nó 
được O-alkyl hóa với epibromohydrin trong dung môi DMF ở nhiệt 
độ phòng, xúc tác triethylamine nhận được hợp chất trung gian chìa 
khóa 27. Bước cuối cùng, cho các thiol 41a-41i phản ứng thế mở vòng 
epoxy với chất trung gian chìa khóa 27 trong dung môi DMF ở nhiệt 
độ phòng, xúc tác triethylamine, thời gian 40 giờ. Kết thúc phản ứng, 
sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột/silica gel, hệ dung môi 
rửa giải dichloromethane/ethyl acetate (2/1) nhận được chín chất đích 
43a-43i với hiệu suất 59,2÷75,0%. Cấu trúc của các chất được xác 
định bằng các phương pháp phổ hiện đại như: NMR -1D, 2D và HR-
MS(ESI). 
4.1.3.Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 1,3,4-
oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 6-mercaptopurin qua liên kết 2-ol-1,3-
propylen (chuyển hóa ở N-1) 
Các dẫn xuất mới của indirubin 45a-45h được tổng hợp từ 
indirubin qua 2 bước (sơ đồ 3.3). Đầu tiên phản ứng giữa indirubin 1 
với epichlorohydrin được tiến hành trong dung môi DMF ở nhiệt độ 
45oC, xúc tác K2CO3, KI, xúc tác chuyển pha (1-
butyl)triethylammonium bromide, thời gian 4 ngày. Kết thúc phản 
ứng, sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột/slica gel, hệ dung 
môi rửa giải dichloromethane/ethyl acetate (10/1) nhận được chất 
trung gian chìa khóa 44 với hiệu suất 40%. Bước tiếp theo, các thiol 
41a-41h được tham gia phản ứng thế mở vòng epoxy hợp chất trung 
gian chìa khóa 44 trong dung môi DMF ở nhiệt độ phòng, xúc tác 
triethylamine, thời gian 40 giờ. Kết thúc phản ứng, sản phẩm thô được 
tinh chế bằng sắc ký cột/silica gel, hệ dung môi rửa giải 
chloroform/ethyl acetate (2/1) nhận được tám chất đích 45a-45h với 
hiệu suất 63,1÷77,0%. Cấu trúc của các chất được xác định bằng các 
phương pháp phổ hiện đại như: NMR -1D, 2D và HR-MS(ESI). 
4.1.4. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
11 
hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole (chuyển hóa ở 
nhóm hydroxyl của C-3ʹ-oxime) 
Các hợp chất 53a-53i được tổng hợp theo sơ đồ 3.4, trong đó 
phản ứng Click được sử dụng để ghép các 4-(2-azidoethoxy)-2-
hydroxychalcone 51a-51l với indirubin-3ʹ-[O-(prop-2-ynyl)oxime] 52 
trong sự có mặt của CuI. 
Trước hết, các 4-(2-azidoethoxy)-2-hydroxychalcone 51a-51l 
được tổng hợp từ chất đầu 2,4-dihydroxyacetophenone 47 bằng một 
qui trình 3 bước với hiệu suất tốt như sau: Ketone 47 được O-alkyl 
hóa chọn lọc nhóm -OH ở vị trí 4 với 1,2-dichloroethane trong dung 
môi DMF ở nhiệt độ 55oC, xúc tác K2CO3, thời gian 10 giờ. Kết thúc 
phản ứng, sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột/silica gel, hệ 
dung môi rửa giải n-hexan/acetone (3/1) nhận được hợp chất trung 
gian 4-(2-chloroethoxy)-2-hydroxyacetophenone 48 với hiệu suất 
61%, ở đây nhóm -OH ở vị trí 2 không tham gia phản ứng O-alkyl hóa 
do sự tạo thành liên kết hydro nội phân tử giữa nguyên tử H của nhóm 
này với nguyên tử O của nhóm C=O trong nhóm 1-acetyl. Tiếp theo, 
dẫn xuất alkylchloride này được cho phản ứng với NaN3 trong dung 
môi DMSO ở nhiệt độ 60oC, 24 giờ cho chất trung gian 4-(2-
azidoethoxy)-2-hydroxyacetophenone 49 với hiệu suất 81%. Cuối 
cùng, hợp phần ketone này được ngưng tụ Claisen-Schmidt với các 
aldehyde gồm benzaldehyde 50a, 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde 50b, 
2-methoxybenzaldehyde 50c, 3-methoxybenzaldehyde 50d, 4-
methoxybenzaldehyde 50e, 2-ethoxybenzaldehyde 50f, 3-
ethoxybenzaldehyde 50g, 4-ethoxybenzaldehyde 50h, 2-
propoxybenzaldehyde 50i, 3-propoxybenzaldehyde 50k và 4-
propoxybenzaldehyde 50l trong MeOH xúc tác bởi KOH để tạo thành 
các 4-(2-azidoethoxy)-2-hydroxychalcone 51a-51l với hiệu suất 
78÷87%. Trong đó có 7 chalcone mới gồm 51a, 51f, 51g, 51h, 51i, 
51k, 51l và 4 chalcone cũ 51b, 51c, 51d, 51f được mô tả trong tài liệu 
trước đó. Các 4-(2-azidoethoxy)-2-hydroxychalcone nhận được là 
12 
những chất rắn, màu vàng đặc trưng của các chalcone. Cấu trúc của 
các chất trung gian 48, 49 và các (2-azidoethoxy)-2-hydroxychalcone 
được xác định bằng các phương pháp phổ NMR và HR-MS(ESI). 
Tiếp theo, chất trung gian chìa khóa indirubin-3ʹ-[O-(prop-2-
ynyl)oxime] 52 được điều chế từ indirubin qua hai bước. Trước hết 
indirubin-3ʹ-oxime 25 được tạo thành bởi phản ứng ngưng tụ của 
indirubin với hydroxylamine chlohydric trong dung môi pyridine, hồi 
lưu 3 giờ. Tiếp theo, hợp chất này được O-alkyl hóa với propargyl 
bromide trong dung môi DMF ở nhiệt độ phòng, xúc tác triethylamine, 
48 giờ. Kết thúc phản ứng, sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký 
cột/silica gel, hệ dung môi rửa giải n-hexan/acetone (3/1) nhận được 
hợp chất trung gian chìa khóa indirubin-3ʹ-[O-(prop-2-ynyl)oxime 52 
với hiệu suất 79% tính theo indirubin-3ʹ-oxime. Cấu trúc của hợp chất 
52 được xác định bằng các phương pháp phổ NMR và HR-MS(ESI). 
Bước cuối cùng trong tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với 
các hợp chất hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole là 
cho từng 4-(2-azidoethoxy)-2-hydroxychalcone ở trên phản ứng với 
hợp chất indirubin-3ʹ-[O-(prop-2-ynyl)oxime 52 trong dung môi DMF 
ở nhiệt độ phòng, xúc tác CuI, 24 giờ. Tiến trình phản ứng được kiểm 
soát bằng TLC, khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được pha loãng với 
ethyl acetate, sau đó rửa bằng nước, làm khô bằng Na2SO4 khan, sản 
phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột/silicagel, hệ dung môi rửa giải 
n-hexan/acetone (3/2) nhận được mười một dẫn xuất mới của indirubin 
53a-53l với hiệu suất 54÷67%. Cấu trúc của các chất được xác định 
bằng các phương pháp phổ hiện đại như: NMR -1D, 2D và HR-
MS(ESI). 
4.1.5. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất 
hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole (chuyển hóa ở 
vị trí C-3ʹ và N-1) 
Theo sơ đồ 3.5, các tổ hợp lai 56a-56l của indirubin-3ʹ-oxime với 
các hợp chất hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole 
13 
nhận được qua ba bước phản ứng. Trước hết, thực hiện phản ứng N-
alkyl hóa giữa indirubin 1 với propargyl bromide trong dung môi DMF 
khan ở nhiệt độ phòng, sử dụng hệ xúc tác K2CO3, KI, 1-
(butyl)triethylammonium bromide, 48 giờ. Kết thúc phản ứng, sản 
phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột/silica gel, hệ dung môi rửa 
giải n-hexan/acetone (4/1) nhận được hợp chất 54 với hiệu suất 59%. 
Cấu trúc của hợp chất này được xác định bằng phổ NMR, HR-
MS(ESI). Tương tự như phản ứng N-alkyl hóa indirubin bằng 
epichlorohydrin, phản ứng N-propargyl hóa indirubin chỉ xảy ra ở vị 
trí N-1. Tiếp theo, chất trung gian chìa khóa 55 được tạo thành với 
hiệu suất 79% bởi phản ứng ngưng tụ giữa 54 với hydroxylamine 
hydrochloride trong dung môi pyridine. Đơn tinh thể hợp chất 55 dễ 
dàng được tạo thành trong hệ dung môi n-hexan/acetone (2/1) và được 
dùng để đo phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Cấu trúc của 55 được xác 
định bằng phổ NMR, HR-MS(ESI) kết hợp với phổ nhiễu xạ tia X đơn 
tinh thể. Dữ liệu tinh thể học của hợp chất này đã được gửi đến trung 
tâm dữ liệu tinh thể học của Anh và được cấp mã số CCDC 1917485, 
khẳng định cấu trúc của hợp chất 55 tổng hợp được là chính xác và có 
cấu hình tuyệt đối là (2ʹZindirubin, 3
ʹEoxime) (Hình 4.27). 
Từ cấu trúc đơn tinh thể của hợp chất 55 khẳng định chất đầu 
indirubin 1 có cấu hình tuyệt đối 2ʹZ và oxime 25 tạo thành có cấu 
hình 3ʹE. 
Cuối cùng, thực hiện phản ứng đóng vòng 1,2,3-triazole giữa 
hợp chất 55 với từng 4-(2-azidoethoxy)-2-hydroxychalcone 51a-51l 
trong dung môi DMSO ở nhiệt độ phòng, xúc tác CuI, 24 giờ. Sản 
phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột/silica gel, hệ dung môi rửa 
giải n-hexan/acetone (3/2) nhận được mười một chất đích 56a-56l với 
hiệu suất 57÷70%. Cấu trúc của các chất đích này được xác định bằng 
các phương pháp phổ hiện đại như: NMR -1D, 2D và HR-MS(ESI). 
14 
Hình 4.27. Cấu trúc đơn tinh thể của hợp chất 55 
4.1.6. Tổng hợp các tổ hợp lai của indirubin với các hợp chất amine 
qua liên kết methylen 1,2,3-triazole (chuyển hóa ở vị trí C-3ʹ và N-1) 
Indirubin và các dẫn xuất có độ tan trong nước rất kém dẫn đến 
sinh khả dụng thấp. Để cải thiện tính tan các dẫn xuất của indirubin, 
hợp chất này có thể được ghép với các amine qua cầu liên kết methyl 
1,2,3-triazole nhờ phản ứng click chemistry (sơ đồ 3.6). Hợp phần 
amine được lựa chọn bắt đầu từ các dẫn xuất halogen: 2-
chloroethyldimethylamine, 1-(2-chloroethyl)piperidine, 1-(2-
chloroethyl)imidazole và N-(2-chloroethyl)morpholine. Các dẫn xuất 
chloro amine này được chuyển thành các azido của các amine tương 
ứng bằng NaN3/K2CO3 trong DMSO ở 60 oC. Sau khi ly tâm loại bỏ 
chất rắn, từng dung dịch azido của các amine thu được cho phản ứng 
click chemistry với (2ʹZ, 3ʹE)-1-(prop-2-ynyl)indirubin-3ʹ-oxime 55 
trong sự có mặt của xúc tác CuI ở nhiệt độ phòng để nhận được các 
sản phẩm click 56m-56p. Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc kí 
cột/silica gel rửa giải bằng hệ n-hexane/aceton (1/1) thu các sản phẩm 
đích 56m-56p với hiệu suất từ 56÷68%. Cấu trúc của các sản phẩm 
đích được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại như: NMR-
1D, 2D và HR-MS(ESI). 
4.2. Đánh giá hoạt tính chống ung thư in vitro các dẫn xuất mới 
của indirubin 
4.2.1. Đánh giá hoạt tính chống ung thư các dẫn xuất mới của 
indirubin 42a-42i 
15 
Bảng 4.13. Hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào in vitro các 
dẫn xuất mới của indirubin 42a-42i và các chất đối chứng dương 
TT Hợp chất 
IC50 (μM) 
SW480 LU-1 HepG2 HL-60 
1 42a >20 >20 >20 >20 
2 42b >20 >20 >20 >20 
3 42c >20 >20 >20 >20 
4 42d >20 >20 >20 >20 
5 42e 2,56 2,92 3,69 2,54 
6 42f >20 >20 >20 >20 
7 42g >20 >20 >20 >20 
8 42h >20 >20 >20 >20 
9 42i 4,82 5,19 4,70 5,94 
10 6-mercaptopurin 19,10 18,75 19,72 16,04 
11 Indirubin >20 >20 >20 >20 
12 Indirubin-3ʹ-oxime 14,26 13,11 15,87 14,90 
13 Ellipticine 2,19 1,91 1,79 2,40 
Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào 
ung thư trên bảng cho thấy hai dẫn xuất 42e và 42i có hoạt tính trên cả 
bốn dòng tế bào thử nghiệm, giá trị IC50 dao động từ 2,54÷5,94 µM. 
Bảy dẫn xuất còn lại không thể hiện hoạt tính ở nồng độ nghiên cứu. 
4.2.2. Đánh giá hoạt tính chống ung thư các dẫn xuất mới của 
indirubin 43a-43i 
Bảng 4.14. Hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào in vitro các 
dẫn xuất mới của indirubin 43a-43i và các chất đối chứng dương 
TT Hợp chất 
IC50 (μM) 
SW480 LU-1 HepG2 HL-60 
1 43a 19,24 19,00 >20 >20 
2 43b >20 >20 >20 >20 
3 43c >20 >20 >20 >20 
4 43d >20 >20 >20 >20 
5 43e >20 >20 >20 >20 
6 43f 16,38 16,90 17,67 9,52 
16 
7 43g 15,96 19,11 15,34 12,03 
8 43h >20 19,20 >20 16,40 
9 43i >20 >20 >20 >20 
10 6-mercaptopurin 19,10 18,75 19,72 16,04 
11 Indirubin >20 >20 >20 >20 
12 Indirubin-3ʹ-oxime 14,26 13,11 15,87 14,90 
13 Ellipticine 2,19 1,91 1,79 2,40 
Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào 
ung thư trên bảng cho thấy hai dẫn xuất 43f và 43g có hoạt tính trên 
cả bốn dòng tế bào thử nghiệm, giá trị IC50 dao động từ 9,52÷19,11 
µM. Hai hợp chất 43a và 43h thể hiện hoạt tính gây độc yếu trên hai 
dòng tế bào ung thư. Năm dẫn xuất còn lại không thể hiện hoạt tính ở 
nồng độ nghiên cứu. 
4.2.3. Đánh giá hoạt tính chống ung thư các dẫn xuất mới của 
indirubin 45a-45h 
Bảng 4.15. Hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào in vitro các 
dẫn xuất mới của indirubin 45a-45h và các chất đối chứng dương 
TT Hợp chất 
IC50 (μM) 
SW480 LU-1 HepG2 HL-60 
1 45a >20 >20 >20 >20 
2 45b >20 >20 >20 >20 
3 45c >20 >20 >20 >20 
4 45d >20 >20 >20 >20 
5 45e >20 >20 >20 >20 
6 45f 1,65 2,21 1,90 1,35 
7 45g >20 >20 >20 >20 
8 45h 4,19 4,53 4,47 4,28 
9 6-mercaptopurin 19,10 18,75 19,72 16,04 
10 Indirubin >20 >20 >20 >20 
11 
Indirubin-3ʹ-
oxime 
14,26 13,11 15,87 
14,90 
12 Ellipticine 2,19 1,91 1,79 2,40 
17 
Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào 
ung thư trên bảng cho thấy hai dẫn xuất 45f và 45h có hoạt tính trên 
cả bốn dòng tế bào thử nghiệm, giá trị IC50 dao động từ 1,35÷4,53 µM. 
Sáu dẫn xuất còn lại không thể hiện hoạt tính ở nồng độ nghiên cứu. 
4.2.4. Đánh giá hoạt tính chống ung thư các dẫn xuất mới của 
indirubin 53a-53l 
Bảng 4.16. Hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào in vitro các 
dẫn xuất mới của indirubin 53a-53l và các chất đối chứng dương 
TT Hợp chất 
IC50 (μM) 
SW480 LU-1 HepG2 HL-60 
1 53a >20 >20 >20 >20 
2 53b >20 >20 >20 >20 
3 53c >20 >20 >20 >20 
4 53d >20 >20 >20 >20 
5 53e >20 >20 >20 >20 
6 53f >20 >20 >20 >20 
7 53g >20 >20 >20 >20 
8 53h >20 >20 >20 >20 
9 53i >20 >20 >20 >20 
10 53k >20 >20 >20 >20 
11 53l >20 >20 >20 >20 
12 Indirubin >20 >20 >20 >20 
13 
Indirubin-3ʹ-
oxime 
14,26 13,11 15,87 
14,90 
14 Ellipticine 2,19 1,91 1,79 2,40 
Kết quả thử nghiệm trên bảng cho thấy tất cả các dẫn xuất 53a-
53l đều không thể hiện hoạt tính gây độc và chống tăng sinh trên cả 
bốn dòng tế bào ung thư ở nồng độ nghiên cứu. 
4.2.5. Đánh giá hoạt tính chống ung thư các dẫn xuất mới của 
indirubin 56a-56p 
18 
Bảng 4.17. Hoạt tính gây độc và chống tăng sinh tế bào in vitro các 
dẫn xuất mới của indirubin 54, 55, 56a-56p 
và các chất đối chứng dương 
TT Hợp chất 
IC50 (μM) 
SW480 LU-1 HepG2 HL-60 HEK-293 
1 54 >20 >20 >20 >20 >20 
2 55 18,58 19,55 >20 15,27 16,22 
3 56a 3,36 2,26 3,56 2,39 3,21 
4 56b >20 >20 >20 >20 >20 
5 56c 3,80 2,99 3,38 1,43 1,19 
6 56d 4,46 2,85 3,76 3,40 2,01 
7 56e 4,66 3,28 4,62 3,27 6,98 
8 56f 2,54 1,30 2,01 0,98 1,03 
9 56g 4,10 3,96 5,68 4,82 1,80 
10 56h 14,13 8,74 14,23 6,50 9,74 
11 56i 3,43 2,07 2,28 1,28 0,85 
12 56k 2,91 2,50 2,95 1,29 1,92 
13 56l 3,03 2,07 3,28 1,28 7,12 
14 56m 14,36 8,74 15,31 15,96 11,93 
15 56n 12,54 10,08 11,70 10,44 9,52 
16 56o 11,16 8,80 11,68 9,39 5,89 
17 56p 11,71 8,61 10,61 11,25 7,72 
18 Indirubin >20 >20 >20 >20 >20 
19 
Indirubin-
3ʹ-oxime 
15,65 16,36 16,00 
16,50 
14,16 
20 Ellipticine 1,76 2,50 1,93 2,19 0,32 
Dựa vào kết quả ở Bảng 4.17 nhận thấy hợp chất trung gian 55 
thể hiện hoạt tính ở mức yếu với các dòng SW-480, LU-1 và HL-60. 
Các tổ hợp lai của indirubin với hydroxychalcone qua liên kết 
methylen 1,2,3-triazole 56a-56l thể hiện hoạt tính mạnh hơn rõ rệt so 
với các tiền chất, ngoại trừ hợp chất 56b với sự có mặt đồng thời của 
3 nhóm methoxy (CH3O-) ở các vị trí R2, R3, R4 không thể hiện hoạt 
19 
tính trên tất cả các dòng tế bào ung thư ở nồng độ nghiên cứu. Hợp 
chất 56f thể hiện hoạt tính gây độc và chống tăng sinh mạnh nhất trên 
các dòng tế bào ung thư SW480, LU-1, HepG2 và HL-60 với giá trị 
IC50 tương ứng là 2,54; 1,30; 2,01 và 0,98 μM, cao hơn rõ rệt so với 
indirubin-3'-oxime. Phân tích tương quan giữa cấu trúc của hợp chất 
55, indirubin-3'-oxime, dãy dẫn xuất 56a-56p kết hợp với hoạt tính thử 
nghiệm dẫn tới giả thuyết sự hiện diện của nhóm oxime (=N-OH) 
trong cấu trúc có thể đóng vai trò quan trọng đối với hoạt tính gây độc 
và chống tăng sinh tế bào ung thư. Giả thuyết này cũng phù hợp với 
kết quả thử hoạt tính của dãy 53a-53l (Bảng 4.16), các dẫn xuất 
indirubin bị mất nhóm oxime (cùng có hợp phần hydoxychalcone 
tương tự) đều không thể hiện hoạt tính. 
Đáng lưu ý là ba tổ hợp lai 56e, 56h, 56l của indirubin-3'-oxime 
với hydroxychalcone qua liên kết methylen 1,2,3-triazole có nhóm thế 
methoxy (CH3O-), ethoxy (C2H5O-), propoxy (n-C3H7O-) ở vị trí R3 
(nhóm thế ở vị trí para trong hợp phần aldehyde của hydroxychalcone) 
được quan sát là có thể tác động tới khả năng gây độc chọn lọc giữa tế 
bào ung thư và tế bào thường. Bằng chứng là giá trị IC50 của các chất 
56e, 56h, 56l trên dòng tế bào thường thận HEK-293 tương ứng là 
6,98; 9,74; 7,12 μM cao hơn so với trên các dòng tế bào ung thư đồng 
nghĩa với độc tính thấp hơn, có thể sử dụng cho các nghiên cứu sâu 
hơn về khả năng chống ung thư. 
Các dẫn xuất 56m-56p đều thể hiện hoạt tính gây độc và chống 
tăng sinh trên các dòng tế bào ung thư mạnh hơn hợp chất indirubin-
3'-oxime, nhưng nói chung yếu hơn các dẫn xuất 56a-56l. Tuy nhiên 
những chất này có thể tạo dạng muối tan với các axít và làm tăng sinh 
khả dụng của các chất này. 
4.3. Mối tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính chống ung thư của 
các chất 
Để giải thích tại sao các chất tổng hợp ở trên, có chất không thể 
hiện hoạt tính chống ung thư ở nồng độ nghiên cứu, có chất thể hiện 
20 
hoạt tính